本发明涉及基于3,4-取代的哌啶基的肾素抑制剂化合物,在4位携带了氧代吡啶并且具有式(I)。本发明进一步包含所述化合物的药学组合物,以及它们在治疗心血管事件和肾机能不全中的用途。
1.式I的化合物,或其药学上可接受的盐,具有下式(I)
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="282"/>其中:R
1选自:C
1-C
6-烷基,C
3-C
6环烷基,C
2-C
6链烯基,C
3-C
6环烯基和C
2-C
6炔基,其中前述各自任选地被1-3个卤素和/或C
1-C
5烷氧基取代;R
2和R
3独立选自:氢,卤素,C
1-C
5烷基,C
3-C
8环烷基,C
2-C
5链烯基,C
3-C
8环烯基,C
2-C
5炔基,氰基,C
1-C
5烷氧基,芳基和杂芳基,其中所述杂芳基包含1至3个杂原子,独立地选自N,O和S,其中各N任选地为氧化物形式和各S任选地为选自S(=O)和S(=O)
2的氧化物的形式,其中所述芳基和杂芳基任选地被1-4个卤素取代,其中所述烷基,环烷基,链烯基,环烯基,炔基和烷氧基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自:卤素,C
1-C
5烷基,C
2-C
5链烯基,氰基和C
1-C
5烷氧基,其中前述各烷基,链烯基和烷氧基取代基任选地被1-3个卤素取代;W是环丙基,其未被取代或被氟单-,二-,三-,四-或五-取代,X选自:OR
4,R
4,-(C
1-C
5亚烷基)-(O)
0-1-芳基和-(C
1-C
5亚烷基)-(O)
0-1-杂芳基,其中R
4选自:氢,C
1-C
5烷基,C
3-C
8环烷基,C
2-C
5链烯基,C
3-C
8环烯基,C
2-C
5炔基,C
1-C
5-氰基,-(C
1-C
5亚烷基)-O-R
5,-(C
1-C
5亚烷基)-N-(-R
5)-C(=O)-(C
1-C
5烷基),-(C
1-C
5亚烷基)-C(=O)-N-(-R
5)-(C
1-C
5烷基),-(C
1-C
5亚烷基)-N-(-R
5)-C(=O)-O-(C
1-C
5烷基),-(C
1-C
5亚烷基)-O-C(=O)-N-(-R
5)-(C
1-C
5烷基),-(C
1-C
5亚烷基)-N-(-R
5)-(C
1-C
5烷基),-(C
1-C
5亚烷基)-S-(C
1-C
5烷基),-(C
1-C
5亚烷基)-S(=O)-(C
1-C
5烷基)和-(C
1-C
5亚烷基)-S(=O)
2-(C
1-C
5烷基),其中R
4,除氢外,任选地被1-3个取代基取代,所述取代基独立地选自:卤素,C(=O)OH,C
1-C
5烷基,C
2-C
5链烯基,和C
1-C
5烷氧基,其中该烷基,链烯基,和烷氧基取代基各自任选地被1-3个卤素取代,其中该-(C
1-C
5亚烷基)-(O)
0-1-杂芳基的该杂芳基包含1-3个杂原子,所述杂原子独立地选自N,O和S,其中各N任选地为氧化物形式和各S任选地为选自S(=O)和S(=O)
2的氧化物的形式,其中-(C
1-C
5亚烷基)-(O)
0-1-芳基和-(C
1-C
5亚烷基)-(O)
0-1-杂芳基的该芳基和杂芳基分别地任选地被1-4个卤素取代,和其中R
5选自:氢,C
1-C
6烷基,C
3-C
6环烷基,C
2-C
6链烯基,C
3-C
6环烯基,和C
2-C
6炔基,其中前述各烷基,环烷基,链烯基,环烯基和炔基取代基任选地被1-3个卤素取代;Z是任选地被1-2个取代基取代的C
1-C
2亚烷基,所述取代基独立地选自:卤素,C
1-C
3烷基和C
3环烷基,其中上述烷基和环烷基取代基任选地被1-3个卤素取代;n1是0或1;Y是(i)五或六元饱和或不饱和的杂环或碳环单环(“单环”)或(ii)稠合至五或六元饱和或不饱和的杂环或碳环的五或六元饱和或不饱和的杂环或碳环(“稠合环”),其中(i)或(ii)的杂环包含1-3个独立地选自N,O和S的杂原子,其中各N任选地为氧化物形式和各S任选地为选自S(=O)和S(=O)
2的氧化物的形式,其中(i)或(ii)的杂环或碳环任选地被单-,二-,三-,四-,五-或六-取代,其中各取代基独立选自:(1)卤素,(2)-OH,(3)-NH(R
6),(4)氧代,(5)-C(=O)-R
6,(6)-OC(=O)-R
6,(7)任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
5烷基,(8)任选地被1-3个卤素取代的C
3-C
8环烷基,(9)任选地被1-3个卤素取代的C
2-C
5链烯基,(10)任选地被1-3个卤素取代的C
3-C
8环烯基,(11)任选地被1-3个卤素取代的C
2-C
5炔基,(12)任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
5烷氧基,(13)氰基,(14)任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
5-氰基,(15)-OCF
3,(16)-C(R
7)
3,(17)任选地被1-3个卤素取代的-(C
1-C
5亚烷基)-OR
8,(18)任选地被1-3个卤素取代的-N(R
6)-(C
1-C
5亚烷基)-OR
8,(19)任选地被1-3个卤素取代的-O-(C
1-C
5亚烷基)-OR
8,(20)任选地被1-3个卤素取代的-S-(C
1-C
5亚烷基)-OR
8,(21)任选地被1-3个卤素取代的-S(=O)-(C
1-C
5亚烷基)-OR
8,(22)任选地被1-3个卤素取代的-S(=O)
2-(C
1-C
5亚烷基)-OR
8,(23)任选地被1-3个卤素取代的-(C
1-C
5亚烷基)-N(R
6)-C(=O)-(C
1-C
5亚烷基)-R
8,(24)任选地被1-3个卤素取代的-(C
1-C
5亚烷基)-N(R
6)-C(=O)-OR
8,(25)任选地被1-3个卤素取代的-(C
1-C
5亚烷基)-N(R
6)(R
8),(26)任选地被1-3个卤素取代的-O-(C
1-C
5亚烷基)-C(R
6)
2-C(=O)OR
8,(27)任选地被1-3个卤素取代的-(C
1-C
5亚烷基)-C(R
6)
2-C(=O)-OR
8,(28)任选地被1-3个卤素取代的-O-(C
1-C
5亚烷基)-吗啉,(29)-OC(=O)-吗啉,(30)-SR
8,(31)-S(=O)-R
8,(32)-S(=O)
2-R
8(33)-N(R
6)(R
8),(34)任选地被1-3个卤素取代的-(C
1-C
5亚烷基)-C(R
6)
2-(R
8),(35)-(R
9)
0-1R
10,(36)任选地被1-3个卤素取代的C
2-C
5链烯基-OR
8,(37)任选地被1-3个卤素取代的C
2-C
5炔基-OR
8,(38)任选地被1-3个卤素取代的-(C
1-C
5亚烷基)-C(=O)-(C
1-C
5亚烷基)-R
8,(39)任选地被1-3个卤素取代的-(C
1-C
5亚烷基)-O-C(=O)-(C
1-C
5亚烷基)-R
8,(40)任选地被1-3个卤素取代的-(C
1-C
5亚烷基)-C(=O)-N(R
6)(R
8),(41)任选地被1-3个卤素取代的-(C
1-C
5亚烷基)-O-C(=O)-N(R
6)(R
8),(42)任选地被1-3个卤素取代的-(C
1-C
5亚烷基)-SR
8,(43)任选地被1-3个卤素取代的-(C
1-C
5亚烷基)-S(=O)-R
8,和(44)任选地被1-3个卤素取代的-(C
1-C
5亚烷基)-S(=O)
2-R
8,其中R
6选自:氢,C
1-C
6烷基,C
3-C
8环烷基,C
2-C
6链烯基,C
3-C
8环烯基和C
2-C
6炔基,其中前述各烷基,环烷基,链烯基,环烯基和炔基取代基任选地被1-3个卤素取代,其中R
7是卤素,其中R
8选自:氢,C
1-C
6烷基,C
3-C
8环烷基,C
2-C
6链烯基,C
3-C
8环烯基和C
2-C
6炔基,其中前述各烷基,环烷基,链烯基,环烯基和炔基取代基任选地被1-3个卤素取代,其中R
9选自:-C(H)(OH)-,-C(=O)-,-OC(=O)-,-C(=O)O-,-O-,-OC(=O)O-,C
1-C
5亚烷基,C
2-C
5亚烯基,-N-(R
6)-,-S-,-S(=O)-,-S(=O)
2-,-N-(R
6)-C(=O)-,-C(=O)-N-(R
6)-,-OC(=O)-N-(R
6)-,-N-(R
6)-C(=O)O-,-N(R
6)-S(=O)
2-,-S(=O)
2-N(R
6)-,其中前述各亚烷基和亚烯基取代基任选地被1-3个卤素取代,和其中R
6如上所定义,和其中R
10是五或六元饱和或不饱和的杂环或碳环,其任选地被单-,二-,三-,四-或五-取代,其中各取代基独立选自:卤素,-OH,-SR
6,-N(R
6)(R
8),C
1-C
5烷基,C
3-C
8环烷基,C
2-C
5链烯基,C
3-C
6环烯基,C
2-C
5炔基,C
1-C
5烷氧基,氰基和C
1-C
5-氰基,其中所述杂环包含1至3个独立地选自N,O和S的杂原子,其中各N任选地为氧化物形式和各S任选地为选自S(=O)或S(=O)
2的氧化物的形式,和其中R
6和R
8如上所定义。
2.权利要求1的化合物,其中Y(i)或(ii)的该单环或稠合环分别地选自以下:
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="740"/>任选地如权利要求1中所述被单-,二-,三-,四-或五-取代。
3.权利要求1的化合物,其中R
1是-CH
3或-CH
2CH
3。
4.权利要求1的化合物,其中R
2和R
3独立选自:H,-OCH
2OCH
3和-CH
3。
5.权利要求1的化合物,其中X是H,-OH或-OCH
3。
6.权利要求1的化合物,其中(Z)
n1是-CH
2-或键。
7.权利要求2的化合物,其中:R
1是任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
2烷基,R
2和R
3独立选自:氢,卤素,C
1-C
5烷基,C
1-C
5烷氧基和-O-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-3-CH
3,其中该烷基,烷氧基和-O-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-3-CH
3任选地被1-3个独立选自如下的取代基所取代:卤素,任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
5烷基和任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
5烷氧基,X选自氢,-OH和C
1-C
5烷氧基,和Z是C
1-C
2亚烷基。
8.权利要求1的化合物,其中Y是
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="100"/>任选地如权利要求1中所述被单-,二-,三-,四-或五-取代。
9.权利要求7的化合物,具有式(II)
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="266"/>或其立体异构体,或其药学上可接受的盐,或其立体异构体的药学上可接受的盐,其中:A选自:(1)氢,(2)卤素,(3)C
1-C
5烷基,(4)C
1-C
5烷氧基,和(5)-S-(CH
2)
0-3-CH
3,其中(3)和(4)任选地被1-3个卤素取代,B选自:(1)氢,(2)卤素,(3)C
1-C
5烷基,(4)C
1-C
5烷氧基,(5)-OH,(6)-CF
3,(7)-C(=O)-CH
3,(8)-O-(C
1-C
5亚烷基)-O-环丙基,(9)-O-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,(10)-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,(11)-OC(=O)-吗啉,(12)-O-(C
1-C
5亚烷基)-吗啉,(13)-O-(C
1-C
5亚烷基)-C(CH
3)
2-C(=O)OH,(14)-O-(C
1-C
5亚烷基)-C(CH
3)
2-C(=O)OCH
3,
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="410"/>其中(3),(4),(8),(9),(10),(12),(13),(14),(15)和(16)任选地被1-3个卤素取代,C选自:(1)氢,(2)任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
5烷基,和(3)任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
5烷氧基,和D选自:(1)氢,(2)卤素,(3)C
1-C
5烷基,(4)C
1-C
5烷氧基,(5)C
1-C
5-氰基,(6)C
2-C
5亚烯基-O-(CH
2)
0-2-CH
3,(7)-(C
1-C
5亚烷基)-N-(H)-C(=O)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,(8)-(C
1-C
5亚烷基)-N-(H)-C(=O)-(CH
2)
0-2-CH
3,(9)-(C
1-C
5亚烷基)-O-CHF
2,(10)-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,(11)-O-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,(12)-(C
1-C
5亚烷基)-OH,(13)-S-(C
1-C
5亚烷基)-OH,(14)-SCF
3,(15)-N(H)-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,和
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="409"/>其中F,G和H独立选自:氢,卤素和C
1-C
3烷基,和其中R
11选自:-CH
2-,-C(H)(OH)-和-C(=O)-,和其中(3),(4),(5),(6),(7),(8),(9),(10),(11),(12),(13)和(15)任选地被1-3个卤素取代。
10.权利要求1的化合物,其中该化合物选自以下:
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="764"/>
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="783"/>
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="778"/>
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="814"/>
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="807"/>
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="804"/>或其立体异构体,或其药学上可接受的盐,或其立体异构体的药学上可接受的盐。
11.权利要求10的化合物,其是实施例103
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="201"/>或其药学上可接受的盐。
12.权利要求10的化合物,其是实施例89
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="292"/>或其药学上可接受的盐。
13.权利要求10的化合物,其是实施例85
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="189"/>或其药学上可接受的盐。
14.权利要求10的化合物,其是实施例80
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="246"/>或其药学上可接受的盐。
15.权利要求10的化合物,其是实施例109
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="226"/>或其药学上可接受的盐。
16.权利要求10的化合物,其是实施例5
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="201"/>或其药学上可接受的盐。
17.权利要求1的化合物,其中Y是
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="117"/>任选地如权利要求1中所述被单-,二-,三-,四-,五-或六-取代。
18.权利要求7的化合物,具有下式(III):
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="275"/>或其立体异构体,或其药学上可接受的盐,或其立体异构体的药学上可接受的盐,其中:A选自:(1)氢,(2)卤素,(3)任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
5烷基,(4)任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
5烷氧基,和(5)氰基,和B选自:氢和卤素,C选自:(1)氢,(2)卤素,(3)任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
5烷基,(4)任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
5烷氧基,和(5)氰基,D选自:(1)氢,(2)卤素,(3)任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
5烷基,(4)任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
5烷氧基,(5)任选地被1-3个卤素取代的(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,和(5)氰基,和E选自:(1)氢,(2)卤素,(3)C
1-C
5烷基,(4)C
1-C
5链烯基,(5)C
1-C
5烷氧基,(6)氰基,(7)-(C
1-C
5亚烷基)-C(CF
3)
2(H),(8)-(C
1-C
5亚烷基)-N(H)-C(=O)-(CH
2)
0-2-CH
3,(9)-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="157"/>
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="197"/>其中(3),(4),(5),(7),(8)和(9)任选地被1-3个卤素取代,和其中(10),(11),(12)和(13)任选地被1-3个独立选自以下的取代基所取代:卤素,C
1-C
5烷基,C
1-C
5烷氧基和氰基。
19.权利要求1的化合物,其中该化合物选自以下:
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="707"/>
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="715"/>
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="729"/>
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="712"/>或其立体异构体,或其药学上可接受的盐;或其立体异构体的药学上可接受的盐。
20.权利要求19的化合物,其是实施例68
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="181"/>或其药学上可接受的盐。
21.权利要求1的化合物,其中Y选自:
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="617"/>任选地如权利要求1中所述被单-,二-,三-,四-,或五-取代。
22.权利要求7的化合物,选自:
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="752"/>其中A选自:(1)氢,(2)卤素,(3)C
1-C
5烷基,(4)C
1-C
5烷氧基,(5)氰基,(6)C
1-C
5-氰基,(7)-(C
1-C
5亚烷基)-N(H)-C(=O)-(CH
2)
0-2-CH
3,(8)-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,和(9)-N(H)-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,其中(3),(4),(6),(7),(8)和(9)任选地被1-3个卤素取代;或其立体异构体,或其药学上可接受的盐,或其立体异构体的药学上可接受的盐。
23.权利要求1的化合物,其中该化合物选自以下:
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="756"/>
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="737"/>或其立体异构体,或其药学上可接受的盐,或其立体异构体的药学上可接受的盐。
24.权利要求23的化合物,其是实施例18
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="210"/>或其药学上可接受的盐。
25.权利要求1的化合物,其中Y是
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="489"/>任选地如权利要求1中所述被单-或二取代。
26.权利要求7的化合物,其是
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="481"/>或其立体异构体,或其药学上可接受的盐,或其立体异构体的药学上可接受的盐,其中:A选自:(1)氢,(2)卤素,(3)C
1-C
5烷基,(4)C
1-C
5烷氧基,和(5)-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,其中(3),(4)和(5)任选地被1-3个卤素取代,和B选自:(1)氢,(2)卤素,(3)C
1-C
5烷基,(4)C
1-C
5烷氧基,(5)-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,和(6)-N(H)-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,其中(3),(4),(5)和(6)任选地被1-3个卤素取代。
27.权利要求1的化合物,其中该化合物是实施例2xa0xa0xa0xa0实施例79
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="592"/>或其药学上可接受的盐。
28.(3S,4R)-N-({3-溴-4-甲基-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺盐酸盐或其药学上可接受的水合物的结晶形式I。
29.权利要求28的结晶形式I,其由
13C-SSNMR表征为具有以下用ppm表示的化学位移:120.1,31.2,17.1,43.5,41.6,29.4,58.5,71.4,28.7,42.5,138.3,和143.6。
30.权利要求28的结晶形式I,其特征在于图2的固态
13C-SSNMRCPMAS核磁共振光谱。
31.权利要求28的结晶形式I,其特征在于图3的热解重量分析曲线。
32.权利要求28的结晶形式I,其特征在于图4的差示扫描量热法曲线。
33.权利要求28的结晶形式I,其由X射线粉末衍射表征为具有对应于d-间距的以下反射:10.59,7.04,4.24,4.22,3.88,3.58,3.51,3.31和3.08。
34.权利要求28的结晶形式I,其特征在于图5的X射线衍射图。
35.用于制备下式化合物的方法:
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="352"/>其中:R
1是任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
2烷基,R
2和R
3独立选自:氢,卤素,C
1-C
5烷基,C
1-C
5烷氧基和-O-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-3-CH
3,其中该烷基,烷氧基和-O-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-3-CH
3任选地被1-3个独立选自如下的取代基所取代:卤素,任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
5烷基和任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
5烷氧基,X选自氢,-OH和C
1-C
5烷氧基,和(Z)
n1是C
1-C
2亚烷基,A选自:(1)氢,(2)卤素,(3)C
1-C
5烷基,(4)C
1-C
5烷氧基,和(5)-S-(CH
2)
0-3-CH
3,其中(3)和(4)任选地被1-3个卤素取代,B选自:(1)氢,(2)卤素,(3)C
1-C
5烷基,(4)C
1-C
5烷氧基,(5)-OH,(6)-CF
3,(7)-C(=O)-CH
3,(8)-O-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,(9)-O-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,(10)-O-(C
1-C
5亚烷基)-C(CH
3)
2-C(=O)OH,(11)-O-(C
1-C
5亚烷基)-C(CH
3)
2-C(=O)OCH
3,其中(3),(4),(8),(9)和(11)任选地被1-3个卤素取代,C选自:(1)氢,(2)任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
5烷基,和(3)任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
5烷氧基,和D选自:(1)氢,(2)卤素,(3)C
1-C
5烷基,(4)C
1-C
5烷氧基,(5)C
1-C
5-氰基,(6)C
2-C
5亚烯基-O-(CH
2)
0-2-CH
3,(7)-(C
1-C
5亚烷基)-N-(H)-C(=O)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,(8)-(C
1-C
5亚烷基)-N-(H)-C(=O)-(CH
2)
0-2-CH
3,(9)-(C
1-C
5亚烷基)-O-CHF
2,(10)-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,(11)-O-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,(12)-(C
1-C
5亚烷基)-OH,(13)-S-(C
1-C
5亚烷基)-OH,(14)-SCF
3,和(15)-N(H)-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,其中(3),(4),(5),(6),(7),(8),(9),(10),(11),(12),(13)和(15)任选地被1-3个卤素取代,其包括以下步骤:(1)将式(a)的化合物或其盐与式(b)的化合物或其盐在存在溶剂的情况下偶联:
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="351"/>以形成式(c)的化合物,或其盐
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="393"/>(2)通过除去Boc脱保护化合物(c)。
36.权利要求35的方法,其中该溶剂是选自DMF、草酰氯和iPr
2Net的一种或多种化合物。
37.权利要求35的方法,其中步骤(2)用选自HCl、IPA和MTBE的一种或多种化合物进行。
38.用于制备下式的化合物的方法:
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="284"/>其包括以下步骤:(1)将具有Boc基团的式(a)的化合物与以下式(b)的化合物在存在DMF、草酰氯和iPr
2NEt的情况下偶联:
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="476"/>以形成式(c)的化合物
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="227"/>(2)在存在HCL,IPA和MTBE的情况下通过去除Boc基团而脱保护形成的化合物。
39.药学组合物,包括有效量的根据权利要求1的化合物,或其药学上可接受的盐,和药学上可接受的载体。
40.根据权利要求1的化合物用于制备用于治疗或预防以下疾病的药物的用途:与高血压有关的疾病,充血性心力衰竭,肺动脉高血压,肾机能不全,肾缺血,肾衰竭,肾纤维化,心功能不全,心脏肥大,心脏纤维化,心肌缺血,心肌病,血管球性肾炎,肾绞痛,由于糖尿病的并发症如肾病、血管病变和神经病,青光眼,眼内压升高,动脉粥样硬化,血管成形术后的再狭窄,血管或心脏手术后的并发症,勃起官能障碍,醛甾酮过多症,肺部纤维化,硬皮病,焦虑,认知障碍,用免疫抑制剂治疗的并发症,和已知与肾素-血管紧张素系统有关的其它疾病。
41.用于治疗或预防以下疾病的方法:与高血压有关的疾病,充血性心力衰竭,肺动脉高血压,肾机能不全,肾缺血,肾衰竭,肾纤维化,心功能不全,心脏肥大,心脏纤维化,心肌缺血,心肌病,血管球性肾炎,肾绞痛,由于糖尿病的并发症如肾病、血管病变和神经病,青光眼,眼内压升高,动脉粥样硬化,血管成形术后的再狭窄,血管或心脏手术后的并发症,勃起官能障碍,醛甾酮过多症,肺部纤维化,硬皮病,焦虑,认知障碍,用免疫抑制剂治疗的并发症,和已知与肾素-血管紧张素系统有关的其它疾病,包括向患者给药药学活性量的根据权利要求1的化合物。共同研究协议请求保护的本发明是在Merckxa0&xa0Co.,Inc.和Actelionxa0Pharmaceuticalsxa0Ltd.之间的共同研究协议范围内从事的活动做出的结果。该协议于2003年12月4日执行。本发明技术领域描述如下。相关申请的交叉引用本申请要求分别在2008年8月7日提交的美国临时申请号61/188,303和2008年5月5日提交的61/126,529的权益。
技术领域本发明涉及通式的(I)新型肾素抑制剂。本发明也涉及包括用于制备该化合物的方法,包含一种或多种式(I)的化合物的药学组合物和特别是其用作肾素抑制剂在心血管事件和肾机能不全中的用途的相关方面。
背景技术在肾素-血管紧张素系统(RAS)中,生物学活性的血管紧张素II(Angxa0II)通过两步机制产生。高度特异性的酶肾素分裂血管紧张素原为血管紧张素I(Angxa0I),其然后进一步通过特异性较低的血管紧张素-转化酶(ACE)被处理为Angxa0II。已知Angxa0II在称作AT
1和AT
2的至少两种受体亚型上工作。AT
1似乎用于传达Angxa0II的大多数已知功能,而AT
2的作用仍然未知。RAS的调节代表了心血管疾病的治疗的主要发展。已经认可ACE抑制剂和AT
1阻断剂治疗高血压(Waeberxa0B.等人,“Thexa0renin-angiotensinxa0system:rolexa0inxa0experimentalxa0andxa0humanxa0hypertension”,在Birkenhagerxa0W.H.,Reidxa0J.L.(编辑)中:Hypertension,Amsterdam,Elsevierxa0Sciencexa0Publishingxa0Co,1986,489-519;Weberxa0M.A.,Am.J.Hypertens.,1992,5,247S)。另外,ACE抑制剂用于肾保护(Rosenbergxa0M.E.等人,Kidneyxa0International,1994,45,403;Breyerxa0J.A.等人,Kidneyxa0International,1994,45,Sxa0156),用于预防充血性心力衰竭(Vaughanxa0D.E.等人,Cardiovasc.Res.,1994,28,159;Fouad-Tarazixa0F.等人,Am.J.Med,1988,84(Suppl.3A),83)和心肌梗死(Pfefferxa0M.A.等人,N.Englxa0J.Med,1992,327,669)。开发肾素抑制剂的理论基础是肾素的特异性(Kleinertxa0H.D.,Cardiovasc.Drugs,1995,9,645)。已知肾素的唯一底物是血管紧张素原,其只能通过肾素处理(在生理条件下)。相比之下,除Angxa0I外,ACE还可以分裂血管舒缓激肽且可以被胃促胰酶(一种丝氨酸蛋白酶)旁路(by-pass)(Husainxa0A.,Jxa0Hypertens.,1993,11,1155)。在患者中,ACE的抑制由此引起血管舒缓激肽累积,引起咳嗽(5-20%)和潜在地危急生命的急性自发水肿(0.1-0.2%)(Israilixa0Z.H.等人,Annalsxa0ofxa0Internalxa0Medicine,1992,117,234)。胃促胰酶不被ACE抑制剂抑制。因此,Angxa0II的形成在用ACE抑制剂处理的患者中仍然是可能的。阻断AT
1受体(例如通过氯沙坦)另一方面使其它在-受体亚型(例如AT
2)过度暴露于Angxa0II,其浓度通过阻断AT
1受体显著地增加。总之,预计肾素抑制剂在阻断RAS和在安全性的功效方面论证了与ACE抑制剂和AT
1阻断剂不同的药学特性。本发明涉及识别非肽性质和低分子量的肾素抑制剂。具体地,描述了口服活性的肾素抑制剂,其作用持续时间长且在血压调节外的指征方面具有活性,其中组织肾素-胃促胰酶体系可以被活化引起病理生理学方面改变的局部功能如肾,心脏和血管重塑,动脉粥样硬化,和可能地再狭窄。描述于本发明中的化合物代表肾素抑制剂的新型结构种类。
发明内容本发明涉及某些化合物和其在肾素酶的抑制中的用途,包括已知与肾素体系有关的病况的治疗。本发明特别是涉及式I的化合物:
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="283"/>和其光学纯的对映体,对映体的混合物如消旋体,非对映体,非对映体的混合物,非对映体的消旋体,非对映体的消旋体的混合物,内消旋型,盐,溶剂合物,和形态学形式,其中组分成员在本文提供。
附图说明图1A-B举例说明在dTG大鼠中在平均动脉血压的测试化合物的TD递送相比于PO递送的比较。图2举例说明结晶形式I的固态C-13xa0CPMASxa0NMR光谱。图3举例说明结晶形式I的热解重量分析曲线。图4举例说明结晶形式I的差示扫描量热法(“DSC”)曲线。图5举例说明结晶形式I的X射线衍射图。公开内容的详细说明本发明提供具有式I的化合物:
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="190"/>或其药学上可接受的盐,其中:R
1选自:C
1-C
6-烷基,C
3-C
6环烷基,C
2-C
6链烯基,C
3-C
6环烯基和C
2-C
6炔基,其中前述各自任选地被1-3个卤素和/或C
1-C
5烷氧基取代;R
2和R
3独立选自:氢,卤素,C
1-C
5烷基,C
3-C
8环烷基,C
2-C
5链烯基,C
3-C
8环烯基,C
2-C
5炔基,氰基,C
1-C
5烷氧基,芳基和杂芳基,其中所述杂芳基包含1至3个杂原子,独立地选自N,O和S,其中各N任选地为氧化物形式和各S任选地为选自S(=O)和S(=O)
2的氧化物的形式,其中所述芳基和杂芳基任选地被1-4个卤素取代,其中所述烷基,环烷基,链烯基,环烯基,炔基和烷氧基任选地被1-3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自:卤素,C
1-C
5烷基,C
2-C
5链烯基,氰基和C
1-C
5烷氧基,其中前述各烷基,链烯基和烷氧基取代基任选地被1-3个卤素取代;W是环丙基,其未被取代或被氟单-、二-、三-、四-或五-取代;X选自:OR
4,R
4,-(C
1-C
5亚烷基)-(O)
0-1-芳基和-(C
1-C
5亚烷基)-(O)
0-1-杂芳基,其中R
4选自:氢,C
1-C
5烷基,C
3-C
8环烷基,C
2-C
5链烯基,C
3-C
8环烯基,C
2-C
5炔基,C
1-C
5-氰基,-(C
1-C
5亚烷基)-O-R
5,-(C
1-C
5亚烷基)-N-(-R
5)-C(=O)-(C
1-C
5烷基),-(C
1-C
5亚烷基)-C(=O)-N-(-R
5)-(C
1-C
5烷基),-(C
1-C
5亚烷基)-N-(-R
5)-C(=O)-O-(C
1-C
5烷基),-(C
1-C
5亚烷基)-O-C(=O)-N-(-R
5)-(C
1-C
5烷基);-(C
1-C
5亚烷基)-N-(-R
5)-(C
1-C
5烷基),-(C
1-C
5亚烷基)-S-(C
1-C
5烷基),-(C
1-C
5亚烷基)-S(=O)-(C
1-C
5烷基)和-(C
1-C
5亚烷基)-S(=O)
2-(C
1-C
5烷基),其中R
4,除氢外,任选地被1-3个取代基取代,所述取代基独立地选自:卤素,C(=O)OH,C
1-C
5烷基,C
2-C
5链烯基,和C
1-C
5烷氧基,其中该烷基,链烯基,和烷氧基取代基各自任选地被1-3个卤素取代,其中-(C
1-C
5亚烷基)-(O)
0-1-杂芳基的杂芳基包含1-3个杂原子,所述杂原子独立地选自N,O和S,其中各N任选地为氧化物形式和各S任选地为选自S(=O)和S(=O)
2的氧化物的形式,其中-(C
1-C
5亚烷基)-(O)
0-1-芳基和-(C
1-C
5亚烷基)-(O)
0-1-杂芳基的芳基和杂芳基分别地任选地被1-4个卤素取代,和其中R
5选自:氢,C
1-C
6烷基,C
3-C
6环烷基,C
2-C
6链烯基,C
3-C
6环烯基,和C
2-C
6炔基,其中前述各烷基,环烷基,链烯基,环烯基和炔基取代基任选地被1-3个卤素取代;Z是任选地被1-2个取代基取代的C
1-C
2亚烷基,所述取代基独立地选自:卤素,C
1-C
3烷基和C
3环烷基,其中上述烷基和环烷基取代基任选地被1-3个卤素取代;n1是0或1;Y是(i)五或六元饱和或不饱和的杂环或碳环单环(“单环”)或(ii)稠合至五或六元饱和或不饱和的杂环或碳环的五或六元饱和或不饱和的杂环或碳环(“稠合环”),其中(i)或(ii)的杂环包含1-3个独立地选自N,O和S的杂原子,其中各N任选地为氧化物形式和各S任选地为选自S(=O)和S(=O)
2的氧化物的形式,其中(i)或(ii)的杂环或碳环任选地被单-,二-,三-,四-,五-或六-取代,其中各取代基独立选自:(1)卤素,(2)-OH,(3)-NH(R
6),(4)氧代,(5)-C(=O)-R
6,(6)-O-C(=O)-R
6,(7)任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
5烷基,(8)任选地被1-3个卤素取代的C
3-C
8环烷基,(9)任选地被1-3个卤素取代的C
2-C
5链烯基,(10)任选地被1-3个卤素取代的C
3-C
8环烯基,(11)任选地被1-3个卤素取代的C
2-C
5炔基,(12)任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
5烷氧基,(13)氰基,(14)任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
5-氰基,(15)-OCF
3,(16)-C(R
7)
3,(17)任选地被1-3个卤素取代的-(C
1-C
5亚烷基)-OR
8,(18)任选地被1-3个卤素取代的-N(R
6)-(C
1-C
5亚烷基)-OR
8,(19)任选地被1-3个卤素取代的-O-(C
1-C
5亚烷基)-OR
8,(20)任选地被1-3个卤素取代的-S-(C
1-C
5亚烷基)-OR
8,(21)任选地被1-3个卤素取代的-S(=O)-(C
1-C
5亚烷基)-OR
8,(22)任选地被1-3个卤素取代的-S(=O)
2-(C
1-C
5亚烷基)-OR
8,(23)任选地被1-3个卤素取代的-(C
1-C
5亚烷基)-N(R
6)-C(=O)-(C
1-C
5亚烷基)-R
8,(24)任选地被1-3个卤素取代的-(C
1-C
5亚烷基)-N(R
6)-C(=O)-OR
8,(25)任选地被1-3个卤素取代的-(C
1-C
5亚烷基)-N(R
6)(R
8),(26)任选地被1-3个卤素取代的-O-(C
1-C
5亚烷基)-C(R
6)
2-C(=O)OR
8,(27)任选地被1-3个卤素取代的-(C
1-C
5亚烷基)-C(R
6)
2-C(=O)-OR
8,(28)任选地被1-3个卤素取代的-O-(C
1-C
5亚烷基)-吗啉,(29)-OC(=O)-吗啉,(30)-SR
8,(31)-S(=O)-R
8,(32)-S(=O)
2-R
8(33)-N(R
6)(R
8),(34)任选地被1-3个卤素取代的-(C
1-C
5亚烷基)-C(R
6)
2-(R
8),(35)-(R
9)
0-1R
10,(36)任选地被1-3个卤素取代的C
2-C
5链烯基-OR
8,(37)任选地被1-3个卤素取代的C
2-C
5炔基-OR
8,(38)任选地被1-3个卤素取代的-(C
1-C
5亚烷基)-C(=O)-(C
1-C
5亚烷基)-R
8,(39)任选地被1-3个卤素取代的-(C
1-C
5亚烷基)-O-C(=O)-(C
1-C
5亚烷基)-R
8,(40)任选地被1-3个卤素取代的-(C
1-C
5亚烷基)-C(=O)-N(R
6)(R
8),(41)任选地被1-3个卤素取代的-(C
1-C
5亚烷基)-O-C(=O)-N(R
6)(R
8),(42)任选地被1-3个卤素取代的-(C
1-C
5亚烷基)-SR
8,(43)任选地被1-3个卤素取代的-(C
1-C
5亚烷基)-S(=O)-R
8,和(44)任选地被1-3个卤素取代的-(C
1-C
5亚烷基)-S(=O)
2-R
8,其中R
6选自:氢,C
1-C
6烷基,C
3-C
8环烷基,C
2-C
6链烯基,C
3-C
8环烯基和C
2-C
6炔基,其中前述各烷基,环烷基,链烯基,环烯基和炔基取代基任选地被1-3个卤素取代,其中R
7是卤素,其中R
8选自:氢,C
1-C
6烷基,C
3-C
8环烷基,C
2-C
6链烯基,C
3-C
8环烯基和C
2-C
6炔基,其中前述各烷基,环烷基,链烯基,环烯基和炔基取代基任选地被1-3个卤素取代,其中R
9选自:-C(H)(OH)-,-C(=O)-,-OC(=O)-,-C(=O)O-,-O-,-OC(=O)O-,C
1-C
5亚烷基,C
2-C
5亚烯基,-N-(R
6)-,-S-,-S(=O)-,-S(=O)
2-,-N-(R
6)-C(=O)-,-C(=O)-N-(R
6)-,-OC(=O)-N-(R
6)-,-N-(R
6)-C(=O)O-,-N-(R
6)-S(=O)
2-,-S(=O)
2-N-(R
6)-,其中前述各亚烷基和亚烯基取代基任选地被1-3个卤素取代,和其中R
6如上所定义,和其中R
10是五或六元饱和或不饱和的杂环或碳环,其任选地被单-,二-,三-,四-或五-取代,其中各取代基独立选自:卤素,-OH,-SR
6,-N-(R
6)(R
8),C
1-C
5烷基,C
3-C
8环烷基,C
2-C
5链烯基,C
3-C
6环烯基,C
2-C
5炔基,C
1-C
5烷氧基,氰基和C
1-C
5-氰基,其中所述杂环包含1至3个独立地选自N,O和S的杂原子,其中各N任选地为氧化物形式和各S任选地为选自S(=O)或S(=O)
2的氧化物的形式,和其中R
6和R
8如上所定义。在一个实施方案中,本发明提供式I的化合物,或其药学上可接受的盐,或其光学异构体,其中Y(i)或(ii)的单环或稠合环分别地选自以下:
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="715"/>
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="735"/>任选地如式I中所述被单-,二-,三-,四-或五-取代。在另一实施方案中,本发明提供式I的化合物,或其药学上可接受的盐,或其光学异构体,其中R
1是-CH
3或-CH
2CH
3。在另一实施方案中,本发明提供式I的化合物,或其药学上可接受的盐,或其光学异构体,其中R
2和R
3独立选自:H,-OCH
2OCH
3和-CH
3。在另一实施方案中,本发明提供式I的化合物,或其药学上可接受的盐,或其光学异构体,其中X是H,-OH或-OCH
3。在另一实施方案中,本发明提供式I的化合物,或其药学上可接受的盐,或其光学异构体,其中W是环丙基。在另一实施方案中,本发明提供式I的化合物,或其药学上可接受的盐,或其光学异构体,其中(Z)
n1是-CH
2-或键。在另一实施方案中,本发明提供式I的化合物,或其药学上可接受的盐,或其光学异构体,其中:R
1是任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
2烷基,R
2和R
3独立选自:氢,卤素,C
1-C
5烷基,C
1-C
5烷氧基和-O-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-3-CH
3,其中该烷基,烷氧基和-O-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-3-CH
3任选地被1-3个独立选自如下的取代基所取代:卤素,任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
5烷基和任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
5烷氧基,X选自氢,-OH和C
1-C
5烷氧基,和Z是C
1-C
2亚烷基。在另一实施方案中,本发明提供式I的化合物,或其药学上可接受的盐,或其光学异构体,其中Y是
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="136"/>任选地如式I中所述被单-,二-,三-,四-或五-取代。在另一实施方案中,本发明提供式II的化合物,或其药学上可接受的盐,或其光学异构体,
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="298"/>其中:A选自:(1)氢,(2)卤素,(3)C
1-C
5烷基,(4)C
1-C
5烷氧基,和(5)-S-(CH
2)
0-3-CH
3,其中(3)和(4)任选地被1-3个卤素取代,B选自:(1)氢,(2)卤素,(3)C
1-C
5烷基,(4)C
1-C
5烷氧基,(5)-OH,(6)-CF
3,(7)-C(=O)-CH
3,(8)-O-(C
1-C
5亚烷基)-O-环丙基,(9)-O-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,(10)-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,(11)-OC(=O)-吗啉,(12)-O-(C
1-C
5亚烷基)-吗啉,(13)-O-(C
1-C
5亚烷基)-C(CH
3)
2-C(=O)OH,(14)-O-(C
1-C
5亚烷基)-C(CH
3)
2-C(=O)OCH
3,
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="382"/>其中(3),(4),(8),(9),(10),(12),(13),(14),(15)和(16)任选地被1-3个卤素取代,C选自:(1)氢,(2)任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
5烷基,和(3)任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
5烷氧基,和D选自:(1)氢,(2)卤素,(3)C
1-C
5烷基,(4)C
1-C
5烷氧基,(5)C
1-C
5-氰基,(6)C
2-C
5亚烯基-O-(CH
2)
0-2-CH
3,(7)-(C
1-C
5亚烷基)-N-(H)-C(=O)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,(8)-(C
1-C
5亚烷基)-N-(H)-C(=O)-(CH
2)
0-2-CH
3,(9)-(C
1-C
5亚烷基)-O-CHF
2,(10)-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,(11)-O-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,(12)-(C
1-C
5亚烷基)-OH,(13)-S-(C
1-C
5亚烷基)-OH,(14)-SCF
3(15)-N-(H)-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,和
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="354"/>其中F,G和H独立选自:氢,卤素和任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
3烷基,和其中R
11选自:-CH
2-,-C(H)(OH)-和-C(=O)-,其中(3),(4),(5),(6),(7),(8),(9),(10),(11),(12),(13)和(15)任选地被1-3个卤素取代,和其中R
1,R
2,R
3,X和(Z)
n1是如式I中所述。在另一实施方案中,本发明提供式I的化合物,或其药学上可接受的盐,或其光学异构体,其中Y是
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="102"/>任选地如上在式I中所述被单-,二-,三-,四-,五-或六-取代。在另一实施方案中,本发明提供式III的化合物,或其药学上可接受的盐,或其光学异构体,
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="234"/>其中:A选自:(1)氢,(2)卤素,(3)任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
5烷基,(4)任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
5烷氧基,和(5)氰基,和B选自:氢和卤素,C选自:(1)氢,(2)卤素,(3)任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
5烷基,(4)任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
5烷氧基,和(5)氰基,D选自:(1)氢,(2)卤素,(3)任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
5烷基,(4)任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
5烷氧基,(5)任选地被1-3个卤素取代的-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,和(5)氰基,和E选自:(1)氢,(2)卤素,(3)C
1-C
5烷基,(4)C
1-C
5链烯基,(5)C
1-C
5烷氧基,(6)氰基,(7)-(C
1-C
5亚烷基)-C(CF
3)
2(H),(8)-(C
1-C
5亚烷基)-N-(H)-C(=O)-(CH
2)
0-2-CH
3,(9)-O-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="409"/>其中(3),(4),(5),(7),(8)和(9)任选地被1-3个卤素取代,和其中(10),(11),(12)和(13)任选地被1-3个独立选自如下的取代基所取代:卤素,C
1-C
5烷基,C
1-C
5烷氧基和氰基,其中R
1,R
2,R
3,X和(Z)
n1是如式I中所述。在另一实施方案中,本发明提供式I的化合物,或其药学上可接受的盐,或其光学异构体,其中Y选自:
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="520"/>任选地如上在式I中所述被单-,二-,三-,四-或五-取代.在另一实施方案中,本发明提供以下式I的化合物,或其药学上可接受的盐,或其光学异构体,具有以下式:
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="734"/>
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="532"/>其中A选自:(1)氢,(2)卤素,(3)C
1-C
5烷基,(4)C
1-C
5烷氧基,(5)氰基,(6)C
1-C
5-氰基,(7)-(C
1-C
5亚烷基)-N-(H)-C(=O)-(CH
2)
0-2-CH
3,(8)-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,和(9)-N-(H)-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,其中(3),(4),(6),(7),(8)和(9)任选地被1-3个卤素取代,和其中R
1,R
2,R
3,X和(Z)
n1如上在式I中所述。在另一实施方案中,本发明提供式I的化合物,或其药学上可接受的盐,或其光学异构体,其中Y是
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="386"/>任选地如上针对式I所述被单-或二-取代。在另一实施方案中,本发明提供以下式I的化合物,或其药学上可接受的盐,或其光学异构体,其是
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="496"/>其中:A选自:(1)氢,(2)卤素,(3)C
1-C
5烷基,(4)C
1-C
5烷氧基,和(5)-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,其中(3),(4)和(5)任选地被1-3个卤素取代,和B选自:(1)氢,(2)卤素,(3)C
1-C
5烷基,(4)C
1-C
5烷氧基,(5)-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,和(6)-N(H)-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,其中(3),(4),(5)和(6)任选地被1-3个卤素取代,和其中R
1,R
2,R
3,X和(Z)
n1如上在式I中所述。本发明此外涉及式I的结晶形式。在特别的实施方案中,本发明涉及结晶形式I,其定义为(3S,4R)-N-({3-溴-4-甲基-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺盐酸盐或其药学上可接受的水合物。在其它实施方案中,本发明涉及式I的结晶形式(例如如上所述形式I),由
13C-SSNMR表征为具有至少一种或多种用ppm(partsxa0perxa0million)表示的以下化学位移的化学位移峰值:120.1,31.2,17.1,43.5,41.6,29.4,58.5,71.4,28.7,42.5,138.3,和143.6。具体的实施方案具有至少两种,三种,四种,五种,六种,七种,八种,九种,十种或十一种上述化学位移。其它实施方案具有全部12种化学位移。在其它实施方案中,本发明涉及式I的结晶形式(例如如上所述的形式I),其由图2的固态
13C-SSNMRxa0CPMAS核磁共振光谱表征。在其它实施方案中,本发明涉及式I的结晶形式(例如如上所述的形式I),其由图3的热解重量分析曲线表征。在其它实施方案中,本发明涉及式I的结晶形式(例如如上所述的形式I),其由图4的差示扫描量热法曲线表征。在其它实施方案中,本发明涉及式I的结晶形式(例如如上所述的形式I),其由X射线粉末衍射表征为具有一种或多种对应于d-间距的以下反射:10.59,7.04,4.24,4.22,3.88,3.58,3.51,3.31和3.08。具体的实施方案具有至少两种,三种,四种,五种,六种,七种或八种上述反射。其它实施方案具有全部九种反射。在其它实施方案中,本发明涉及式I的结晶形式(例如如上所述的形式I),其由图5的X射线衍射图表征。以上的式I化合物,和其药学上可接受的盐,是肾素抑制剂。该化合物适用于抑制肾素并治疗病况如高血压。对式(I)的化合物的任何引用应被理解为还涉及该化合物的光学纯的对映体,对映体的混合物如消旋体,非对映体,非对映体的混合物,非对映体的消旋体,非对映体的消旋体的混合物,内消旋型,以及盐(特别是药学上可接受的盐)和溶剂合物(包括水合物),和形态学形式,视情况和方便而定。本发明涵盖全部这些形式。混合物被以本身已知的方式分离,例如通过柱色谱法,薄层色谱法(TLC),高效液相色谱法(HPLC),或结晶。本发明的化合物可以具有手性中心,例如一个手性中心(提供两种立体异构体,(R)和(S)),或两个手性中心(提供至多四种立体异构体,(R,R),(S,S),(R,S),和(S,R))。本发明包括全部这些光学异构体和其混合物。除非另外具体地提及,对一种同分异构体的引用适用于任何可能的同分异构体。每当同分异构的组合物未详细说明时,例如,当至手性碳的键被描述成直线时,应当理解代表了该手性碳的(R)和(S)构型,和因此代表其对映体和其混合物。另外,具有碳-碳双键的化合物可以以Z-和E-形式出现,该化合物的全部同分异构的形式被归入本发明。本发明的化合物此外包括已经通过一种或多种位点如氧(羟基缩合),硫(巯基缩合)和/或氮而被亚硝化的(nitrosated)亚硝化的式(I)的化合物。本发明的亚硝化的化合物可以使用为本领域技术人员所知的常规方法制备。例如,用于亚硝化化合物的已知方法描述于以下:U.S.Pat.Nos.5,380,758,5,703,073,5,994,294,6,242,432和6,218,417;WOxa098/19672;和Oae等人,Org.Prep.Proc.Int.,15(3):165-198(1983)。盐,在具体的实施方案中,是式(I)的化合物的药学上可接受的盐。表达“药学上可接受的盐”涵盖与无机酸或有机酸形成的盐,所述酸例如盐酸,氢溴酸,氢碘酸、硫酸,氨基磺酸,磷酸,硝酸,亚磷酸,亚硝酸,柠檬酸,甲酸,乙酸,草酸,马来酸,乳酸,酒石酸,富马酸,苯甲酸,扁桃酸,肉桂酸、palmoic酸,硬脂酸,谷氨酸,天门冬氨酸,甲磺酸,乙磺酸,乙烷二磺酸,对甲苯磺酸,水杨酸,琥珀酸,三氟乙酸等对活生物无毒的那些,或者在式(I)的化合物本质上是酸性的情况下,与无机碱例如碱金属碱或者碱土金属碱,例如氢氧化钠,氢氧化钾,氢氧化钙等等形成的盐。用于其它药学上可接受的盐的实例,注意可参考′′Saltxa0selectionxa0forxa0basicxa0drugs′′,Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。本发明此外包括式I的化合物的衍生物,作为前体药物。这些前体药物,在给药至患者后,在身体内通过正常的新陈代谢过程转化成式I的化合物。该前体药物包括证明了增强的生物利用率,组织特异性和/或细胞递送,以改进式I的化合物的药物吸收的那些。该前体药物的效果可以来自物理化学性能的改变如亲油性,分子量,电荷,和决定药物渗透性能的其它物理化学性能。以上在式I中和以下所用的通用术语在此公开内容内具有以下含义,除非另行指明。当复数形式用于化合物,盐,药学组合物,疾病等等时,其还意图指单一化合物,盐,等等。术语“烷基”,单独的或与其它基团结合,除非另有所指,是指饱和的具有一至六个碳原子的直链和支链基团(其可以由“C
1-6烷基”或“C
1-C
6烷基”代表)。当预期含义不是如此的时候,例如,当碳原子数目在一个至四个碳原子范围之内时,该含义例如由“C
1-4烷基”或“C
1-C
4烷基”的方式代表。烷基的实例是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基和庚基。甲基,乙基和异丙基用于本文的具体实施方案。化合物的结构叙述可以显示末端甲基为“-CH
3”,“CH
3”,“-Me”,“Me”或
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="40"/>(即,这些具有等同含义)。末端乙基可以描写成“-CH
2CH
3”,“CH
2CH
3”,“-Et”,“Et”或
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="54"/>(即,这些具有等同含义)。术语“亚烷基”是指具有指定范围内的碳原子数目的任何二价直链或支链脂族烃基团。由此,例如,“-C
1-C
6亚烷基-”是指任何C
1至C
6直链或支链亚烷基,和“-C
1-C
4亚烷基-”是指任何C
1至C
4直链或支链亚烷基。本发明特别有意义的一类亚烷基是-(CH
2)
1-6-,和特别有意义的亚类包括-(CH
2)
1-4-,-(CH
2)
1-3-,-(CH
2)
1-2-,和-CH
2-。另一类有意义的亚类是选自-CH
2-,-CH(CH
3)-,和-C(CH
3)
2-的亚烷基。表达如“C
1-C
4亚烷基-苯基”和“用苯基取代的C
1-C
4烷基”具有相同的含义和可互换地使用。术语“链烯基”,单独的或与其它基团结合,除非另有所指,是指不饱和的(即,具有至少一个双键)的具有二至六个碳原子的直链和支链基团(其可以由“C
2-6链烯基”或“C
2-C
6链烯基”代表)。当预期含义并非如此时,例如当碳原子数目在二至四个碳原子范围之内时,其含义由“C
2-4链烯基”或“C
2-C
4链烯基”之类的方式代表。术语“亚烯基”是指具有在指定范围内的碳原子数目的任何二价直链或支链脂族单-不饱和烃基团。术语“炔基”,单独的或与其它基团结合,除非另有所指,是指不饱和的(即,具有至少一个三键)的具有二至六个碳原子的直链和支链基团(其可以由“C
2-6炔基”或“C
2-C
6炔基”代表)。当预期含义并非如此时,例如当碳原子数目在二至四个碳原子范围之内时,其含义由“C
2-4炔基”或“C
2-C
4炔基”之类的方式代表。术语“烷氧基”,单独的或与其它基团结合,是指R-O-基团,其中R是烷基。烷氧基的实例是甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,异丁氧基,仲丁氧基和叔丁氧基。术语“羟基-烷基”,单独的或与其它基团结合,是指HO-R-基团,其中R是烷基。羟基-烷基的实例是HO-CH
2-,HO-CH
2CH
2-,HO-CH
2CH
2CH
2-和CH
3CH(OH)-。术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。在具体的实施方案中,卤素是氟、氯或溴。在特别的实施方案中,卤素是氟或氯。术语“环烷基”,单独的或与其它基团结合,除非另有所指,是指具有3-8个碳原子的饱和环烃环系统,例如,环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环庚基和环辛基。其可以由“C
3-8环烷基”或“C
3-C
8环烷基”)代表。当预期含义并非如此时,例如当碳原子数目在三至六个碳原子范围之内时,该含义由“C
3-6环烷基”或“C
3-C
6环烷基”等类似的方式代表。如本文中使用的术语“碳环”(和其变体如“碳环的”或“碳环基”),除非另行指明,是指C
3至C
8单环饱和或不饱和的环。碳环可以在任何碳原子连接于分子其余部分,其产生稳定化合物。饱和碳环也称为环烷基环,例如,环丙基,环丁基,等等。如本文中使用的术语“单环”(和其变体如“单环的”),是指单一环,其可被一种或多种作为本文中所述的取代基取代或未被取代。术语“杂环”(和其变体如“杂环的”或“杂环基”)广泛地是指稳定的4到8元饱和或不饱和的单环,其包含一个或多个选自N,O和S的杂原子(例如1-6个杂原子,或1-4个杂原子)和余量的碳原子(典型地至少一个碳原子);其中任何一个或多个氮和硫杂原子任选地被氧化,和任何一个或多个氮杂原子任选地被季铵化。除非另作说明,杂环可以连接在任何杂原子或碳原子,条件是该附着使得产生稳定的结构。除非另作说明,当杂环具有取代基时,应当理解该取代基可以连接于环中的任何原子,不论是杂原子或碳原子,条件是产生稳定的化学结构。术语“芳基”,单独或组合,涉及苯基,萘基或茚满基基团。在具体的实施方案中,“芳基”是苯基。缩写“Ph”代表苯基。术语“杂芳基”,单独或组合,是指包含一到四个氮原子的六元芳族环;包含1-3个氮原子的苯并稠合的六元芳族环;包含一个氧,一个氮或一个硫原子的五元芳族环;包含一个氧,一个氮或一个硫原子的苯并稠合的五元芳族环;包含两个独立地选自氧,氮和硫的杂原子的五元芳族环和该环的苯并稠合的衍生物;包含三个氮原子的五元芳族环和其苯并稠合的衍生物;四唑基环;噻嗪基环;或香豆素基。该环系统的实例是呋喃基,噻吩基,吡咯基,吡啶基,嘧啶基,吲哚基,喹啉基,异喹啉基,咪唑基,三嗪基,噻唑基,异噻唑基,哒嗪基,吡唑基,
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="22"/>唑基,异
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="23"/>唑基,苯并噻吩基,喹唑啉基和喹喔啉基。式I的化合物和其药学上可接受的盐的具体实例包括下列那些:反式-N-环丙基-N-[(2,3-二氯苯基)甲基]-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例1)反式-N-[{5-氯-2-[3-(甲基氧基)丙基]-4-吡啶基}甲基]-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例2)反式-N-({2-氯-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例3)反式-N-({2-氯-5-[2-(甲基氧基)乙基]苯基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例4)反式-N-环丙基-N-({2,3-二氯-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例5)反式-N-环丙基-N-({2,3-二氯-5-[2-(甲基氧基)乙基]苯基}甲基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例6)反式-N-环丙基-N-({2-甲基-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例7)反式-N-环丙基-N-({2-甲基-5-[2-(甲基氧基)乙基]苯基}甲基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例8)反式-N-环丙基-N-({2,3-二氟-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例9)反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-({3-(甲基氧基)-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-3-哌啶甲酰胺(实施例10)反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-({3-{[2-(甲基氧基)-乙基]氧基}-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-3-哌啶甲酰胺(实施例11)反式-N-环丙基-4-(1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-({3-{[2-(甲基氧基)-乙基]氧基}-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-3-哌啶甲酰胺(实施例12)反式-N-环丙基-N-({3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-4-(1,5,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例13)反式-N-环丙基-4-(1-甲基-5-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-({3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-3-哌啶甲酰胺(实施例14)反式-N-环丙基-N-{[2,3-二氯-5-(3-氰基丙基)苯基]甲基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例15)反式-N-{[5-(3-氰基丙基)-2,3-二氟苯基]甲基}-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例16)反式-N-环丙基-N-{[2,3-二氯-5-(4-羟丁基)苯基]甲基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例17)反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-({3-[3-(甲基氧基)丙基]-1-萘基}甲基)-3-哌啶甲酰胺(实施例18)反式-甲基(2-{3,4-二氯-5-[(环丙基{[4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶基]羰基}氨基)甲基]苯基}乙基)氨基甲酸酯(实施例19)反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-(8-喹啉基甲基)-3-哌啶甲酰胺(实施例20)反式-N-环丙基-N-(8-异喹啉基甲基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例21)反式-N-环丙基-N-(5-异喹啉基甲基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例22)反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-(5-喹啉基甲基)-3-哌啶甲酰胺(实施例23)反式-N-环丙基-N-(1-异喹啉基甲基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例24)反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-({2-[3-(甲基氧基)丙基]-4-喹啉基}甲基)-3-哌啶甲酰胺(实施例25)反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-({6-[3-(甲基氧基)丙基]-8-喹啉基}甲基)-3-哌啶甲酰胺(实施例26)反式-N-[(5-溴-2,3-二氯苯基)甲基]-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例27)反式-N-({3-氯-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基)甲基}-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例28)反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-({1-[3-(甲基氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-哌啶甲酰胺(实施例29)反式-N-环丙基-N-{[2,3-二氯-5-(2-氰乙基)苯基]甲基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例30)反式-乙基(2-{3,4-二氯-5-[(环丙基{[4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶基]羰基}氨基)甲基]苯基}乙基)氨基甲酸酯(实施例31)反式-N-({3-溴-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例32)反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-({5-[3-(甲基氧基)丙基]-3-联苯基}甲基)-3-哌啶甲酰胺(实施例33)反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-{[[3-(甲基氧基)丙基]-5-(3-吡啶基)苯基]甲基}-3-哌啶甲酰胺(实施例34)反式-N-环丙基-N-[(2,3-二氯-5-{[2-(甲基氧基)乙基]氨基}苯基)甲基]-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例35)反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-[(3-{[2-(甲基氧基)乙基]氨基}-1-萘基)甲基]-3-哌啶甲酰胺(实施例36)反式-N-{[6-(2-氰乙基)-8-喹啉基]甲基}-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例37)反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-({3-[2-(甲基氧基)乙基]-1-萘基}甲基)-3-哌啶甲酰胺(实施例38)反式-N-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-萘基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例39)反式-N-[(2-溴苯基)甲基]-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例40)反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-({1-[2-(甲基氧基)乙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-哌啶甲酰胺(实施例41)反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-哌啶甲酰胺(实施例42)反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-{[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-哌啶甲酰胺(实施例43)反式-N-[(1-丁基-1H-吲哚-3-基)甲基]-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例44)反式-N-环丙基-N-({1-[3-(乙氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例45)反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-({1-[3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基]-1H-吲哚-3基}甲基)-3-哌啶甲酰胺(实施例46)反式-N-({1-[3-(乙酰氨基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例47)反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-({1-[3-(丙酰氨基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-哌啶甲酰胺(实施例48)反式-N-({1-[2-(乙酰氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例49)反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-({1-[2-(丙酰氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-哌啶甲酰胺(实施例50)反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-{[1-(2-丙烯-1-基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-哌啶甲酰胺(实施例51)反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-{[1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-哌啶甲酰胺(实施例52)反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-{[1-(2-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-哌啶甲酰胺(实施例53)反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-{[1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-哌啶甲酰胺(实施例54)反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-{[1-(4-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-哌啶甲酰胺(实施例55)反式-N-环丙基-N-({1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例56)反式-N-({1-[(4-氯苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例57)反式-N-环丙基-N-({1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例58)反式-N-({1-[(3-氯苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例59)反式-N-({1-[(3-氰基苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例60)反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-({1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-哌啶甲酰胺(实施例61)反式-N-环丙基-N-({5-氟-1-[3-(甲基氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例62)反式-N-{[6-溴-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例63)反式-N-环丙基-N-{[1-[(3-氟苯基)甲基]-6-(甲基氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例64)反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-{[4-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-哌啶甲酰胺(实施例65)反式-N-{[4-氰基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例66)反式-N-环丙基-N-{[4-氟-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例67)反式-N-环丙基-N-({4-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基]甲基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例68)反式-N-环丙基-N-({4-氟-1-[3-(甲基氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例69)反式-N-({4-氯-1-[3-(甲基氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例70)反式-N-{[4-氯-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例71)反式-N-{[4-溴-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例72)反式-N-({4-溴-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例73)反式-N-({溴-1-[3-(甲基氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例74)反式-N-环丙基-N-[(4-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例75)反式-N-环丙基-N-{[4-氟-1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例76)反式-N-环丙基-N-{[4-氟-1-(4-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例77)反式-N-({3-乙酰基-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例78)反式-N-({1,3-双[3-(甲基氧基)丙基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5-嘧啶基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例79)反式-N-环丙基-N-({2,3-二甲基-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例80)反式-N-[(2-氯-5-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例81)反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-(2-萘基甲基)-3-哌啶甲酰胺(实施例82)反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-({3-[(三氟甲基)硫代]苯基}甲基)-3-哌啶甲酰胺(实施例83)反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-{[5-[3-(甲基氧基)丙基]-2-(甲硫基)苯基]甲基}-3-哌啶甲酰胺(实施例84)反式-N-({3-溴-4-甲基-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例85)反式-N-[3,5-双(3-甲氧基丙基)苄基]-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例86)反式-N-环丙基-N-[3-(3-甲氧基丙基)-5-甲基苄基]-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例87)反式-N-[2-溴-3,5-双(3-甲氧基丙基)苄基]-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例88)反式-N-[2-氯-3,5-双(3-甲氧基丙基)苄基]-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例89)反式-N-环丙基-N-[2-甲氧基-3,5-双(3-甲氧基丙基)苄基]-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例90)反式-N-环丙基-N-[3-(3-甲氧基丙基)-5-(三氟甲基)苄基]-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例91)反式-N-环丙基-N-[3-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苄基]-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例92)反式-N-(3-苯甲酰基-5-溴苄基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例93)反式-N-{3-溴-5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1基]苄基}-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例94)反式-N-{3-溴-5-[(2-羟乙基)硫代]苄基}-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例95)反式-N-环丙基-N-[3-[2-(环丙基氧基)乙氧基]-5-(3-甲氧基丙基)苄基]-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例96)反式-N-环丙基-N-{3-(3-甲氧基丙基)-5-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苄基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例97)反式-3-[(环丙基{[4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶基]羰基}氨基)甲基]-5-(3-甲氧基丙基)苯基4-吗啉甲酸酯(实施例98)反式-N-环丙基-N-[6-(3-甲氧基丙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例99)反式-N-环丙基-N-[7-(3-甲氧基丙基)-1,2,3,4-四氢-1-萘基]-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例100)反式-N-[3-溴-5-(3-羟丙基)-4-甲基苄基]-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例101)反式-N-[3-溴-5-(3-乙氧基丙基)-4-甲基苄基]-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例102)反式-N-{3-溴-5-[3-(二氟甲氧基)丙基]-4-甲基苄基}-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例103)反式-N-(3-苄基-5-甲基苄基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例104)反式-N-[3-溴-5-(3-氟苄基)-4-甲基苄基]-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例105)反式-N-[3-溴-5-(3-氟苯甲酰基)-4-甲基苄基]-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例106)反式-N-{3-溴-5-[(3-氟苯基)(羟基)甲基]-4-甲基苄基}-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例107)反式-N-[2-氯-5-(2-甲氧基乙基)苄基]-N-环丙基-4-羟基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例108)反式-N-[2-氯-5-(2-甲氧基乙基)苄基]-N-环丙基-4-甲氧基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例109)反式-N-环丙基-4-羟基-N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(3-甲氧基丙基)苄基]-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例110)反式-N-环丙基-4-甲氧基-N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(3-甲氧基丙基)苄基]-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺(实施例111)本发明此外涵盖药学制剂,其包括药学上可接受的载体和式I的化合物或其药学上可接受的晶形或水合物。特别的实施方案是式I的化合物的药学组合物,其另外包括第二试剂。略语表:BINAPxa0xa0xa0xa0xa02,2′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))-1,1’-联萘基BOCxa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0叔丁基氧基羰基BSAxa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0牛血清白蛋白CODxa0xa0xa0xa0xa0xa0xa01,5-环辛二烯DBUxa0xa0xa0xa0xa0xa0xa01,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯DCMxa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0二氯甲烷DIBAl-Hxa0xa0xa0二异丁基氢化铝DMAPxa0xa0xa0xa0xa0xa04-二甲基氨基吡啶DMExa0xa0xa0xa0xa0xa0xa01,2-二甲氧基乙烷DMFxa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0N,N-二甲基甲酰胺DMPxa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0戴斯-马丁氧化剂DMSOxa0xa0xa0xa0xa0xa0二甲基亚砜DPPBxa0xa0xa0xa0xa0xa01,4-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))丁烷DPPFxa0xa0xa0xa0xa0xa01,1’-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁EDTAxa0xa0xa0xa0xa0xa0乙二胺四乙酸EIAxa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0酶免疫测定Et
2Oxa0xa0xa0xa0xa0xa0二乙醚EtOAcxa0xa0xa0xa0xa0乙酸乙酯HATUxa0xa0xa0xa0xa0xa0O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="21"/>六氟磷酸盐Hexxa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0己烷IPAxa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0异丙醇KHMDSxa0xa0xa0xa0xa0六甲基二硅基胺基钾mCPBAxa0xa0xa0xa0xa0间氯过苯甲酸MeOHxa0xa0xa0xa0xa0xa0甲醇NBSxa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0N-溴琥珀酰亚胺NMOxa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0N-甲基吗啉-N-氧化物n-PrOHxa0xa0xa0xa0正丙醇PBSxa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0磷酸盐缓冲盐水PGxa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0保护基PPh3xa0xa0xa0xa0xa0xa0三苯膦RTxa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0室温TBAFxa0xa0xa0xa0xa0四丁基氟化铵TFAxa0xa0xa0xa0xa0xa0三氟乙酸THFxa0xa0xa0xa0xa0xa0四氢呋喃TMEDAxa0xa0xa0xa0N,N,N′,N′-四甲基乙二胺Tolxa0xa0xa0xa0xa0xa0甲苯MTBExa0xa0xa0xa0xa0甲基叔丁基醚CODxa0xa0xa0xa0xa0xa0环辛二烯c.HCLxa0xa0xa0xa0浓HCL除非特意地相反声明,本文引用的所有范围是包括端点值的。例如,描述为C
1-C
6烷基的烷基,是指烷基可以包含1、2、3、4、5或6个碳原子。当给定范围包括0(例如(CH
2)
0-3))时,0暗示直接共价键。当在叙述并描述本发明的化合物的任何组分或任何式中,任何变量出现多于一次时,它在每种情况的定义与在所有其他情况时的定义无关。此外,取代基和/或变量的组合只有当该组合产生稳定化合物时才是可允许的。术语“取代的”(例如在“任选地被如下一种或多种取代基取代的芳基...”中的情况)包括通过所述取代基的单和多取代使得该单一和多重取代(包括在相同的位点多重取代)在化学上是允许的并且产生稳定的化合物。“稳定的”化合物是可以制备和分离出来的化合物,其结构和性能保持或可以被引起保持基本上在足够使得该化合物用于本文中所述的目的(例如治疗或预防给药至对象)的一段时间内无变化。在具有吡啶基N-氧化物部分的本发明化合物中,吡啶基-N-氧化物部分在结构上使用惯用表示法来描述,如
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="210"/>其具有等同含义。本发明涉及用于治疗和/或预防与如下有关的疾病的方法:高血压,充血性心力衰竭,肺动脉高血压,收缩期高血压,肾机能不全,肾缺血,肾衰竭,肾纤维化,心功能不全,心脏肥大,心脏纤维化,心肌缺血,心肌病,血管球性肾炎,肾绞痛,由于糖尿病的并发症如肾病、血管病变和神经病,青光眼,眼内压升高,动脉粥样硬化,血管成形术后的再狭窄,血管或心脏手术后的并发症,勃起的官能障碍,醛甾酮过多症,肺部纤维化,硬皮病,焦虑,认知障碍,用免疫抑制剂治疗的并发症,和已知与肾素-血管紧张素系统有关的其它疾病,该方法包括给药如上所定义的化合物到人或动物。在另一实施方案中,本发明涉及用于治疗和/或预防与如下疾病有关的方法:高血压,充血性心力衰竭,肺动脉高血压,肾机能不全,肾缺血,肾衰竭,肾纤维化,心功能不全,心脏肥大,心脏纤维化,心肌缺血,心肌病,由于糖尿病的并发症如肾病、血管病变和神经病。在另一实施方案中,本发明涉及用于治疗和/或预防与肾素-血管紧张素系统失调有关的疾病的方法以及用于治疗上述疾病的方法。本发明也涉及式(I)的化合物用于制备用于治疗和/或预防上述疾病的药物的用途。式(I)的化合物或上述药学组合物也用于与其它药理学活性化合物组合使用,该药理学活性化合物包括ACE-抑制剂,中性内肽酶抑制剂,血管紧张素II受体拮抗体,内皮缩血管肽受体拮抗体,血管扩张剂,钙拮抗剂,钾活化剂,利尿剂,交感神经阻滞药,β-肾上腺素能拮抗剂,α-肾上腺素能拮抗剂或对上述疾病的预防或治疗有益的其它药物。关系到式I的化合物的术语“给药”和其变体(例如“给药”化合物)是指提供该化合物或该化合物的前体药物给需要治疗或预防的个体。当本发明的化合物或其前体药物组合一种或多种其它活性剂(例如试剂如血管紧张素II受体拮抗体,ACE抑制剂,或已知减少血压的其它活性剂)提供时,“给药”和它的变体各自被理解包括同时或在不同的时期提供该化合物或前体药物及其他试剂。当组合试剂同时给药时,它们可以在单一组合物中一起给药或它们可以分开给药。如本文中使用的,术语“组合物”意图涵盖包括指定量的指定成分的产物,以及直接或间接地从合并指定量的指定成分所得的任何产品。通过“药学上可接受的”是指药学组合物的成分必须彼此相容而对其接受者无害。如本文中使用的术语“对象”,是指动物,在特别的实施方案中,指哺乳动物,和在特定实施方案中,指人类,其已经是治疗、观测或试验的客体。如本文中使用的术语“有效量”或“药学活性量”,意思指活性化合物或药物试剂在组织,体系,动物或人类中引起研究员,兽医,医疗医生或其它临床医师正寻求的生物学或医药响应的量。在一个实施方案中,有效量是用于减轻被治疗的疾病或病况的症状的“治疗有效量”。在另一实施方案中,有效量是用于防止被预防的疾病或病况的症状的“预防有效量”。该术语在本文也包括足够抑制肾素和由此引起所寻求的响应的活性化合物的量(即,“抑制有效量”)。当活性化合物(即,活性成分)作为盐被给药时,活性成分的量是涉及游离形式(即,非盐形式)的化合物。在具体的实施方案中,该量在每天1毫克和1000毫克之间。在其它实施方案中,该量在每天1毫克和500毫克之间。在其它实施方案中,该量在每天1毫克和200毫克之间。在本发明的方法(即,抑制肾素)中,式I的化合物,任选地以盐的形式,可以通过产生该活性试剂与该试剂的作用位点的接触的任何方式给药。所描述的该给药方法形成了本发明的特别的实施方案。该化合物可以通过可用于连同药物的任何传统方法来给药,或作为单独的治疗剂或与治疗剂组合。它们可以单独给药,但是典型地与基于所选给药途径和标准药物实践而选择的药物载体一起给药。本发明的化合物可以,例如,给药口服,粘膜给药(包括舌下,面颊,直肠,鼻或阴道给药),肠道外给药(包括皮下注射,弹丸注射,动脉内注射,静脉内注射,肌内注射,胸骨内注射或输注给药技术),通过吸入喷雾给药,透皮给药,如被动或离子电渗递送,或局部给药,其形式为包含有效量的化合物和常规的无毒的药学上可接受的载体、助剂和赋形剂的药学组合物单位剂量。使用本文中所述的化合物的上述给药技术形成本发明的重要的实施方案。预期作为本发明一部份的剂型的实例包括但不局限于:片剂,锭,胶囊,如软的弹性胶囊,扁囊剂,含片(troches),锭剂,分散剂,栓剂,软膏剂,泥敷剂(泥罨剂),糊剂,粉剂,涂抹剂,霜剂,硬膏剂,溶液剂,贴片,气雾剂(例如鼻喷雾剂或吸入剂),凝胶,适合经口或粘膜给药至患者的液体剂型,包括悬浮剂(例如含水或非水液体悬浮剂,水包油乳化剂,或油包水液体乳化剂),溶液剂,和酏剂,适于肠胃外给药至患者的液体剂型,和可以重构以提供适于肠胃外给药至患者的液体剂型的无菌固体(例如结晶或非晶固体)。适于口服的液体制剂(例如悬浮剂,糖浆剂,酏剂等等)可以根据本领域已知的技术制备且可以使用任何通常的介质如水,二醇,油,醇等等。适于口服的固体制剂(例如粉剂,药丸,胶囊和片剂)可以根据本领域已知的技术制备和可以使用固体赋形剂例如淀粉,糖,高岭土,润滑剂,粘合剂,崩解剂等等。肠胃外组合物可以根据本领域已知的技术制备和典型地使用无菌水作为载体和使用任选地其它成分,如溶解性助剂。可注射的溶液剂可以根据本领域已知的方法制备,其中载体包括盐水溶液,葡萄糖溶液或包含盐水和葡萄糖的混合物的溶液。适合制备用于本发明的药学组合物的方法和适用于所述组合物的成分的进一步说明提供在Remington′sxa0Pharmaceuticalxa0Sciences,第十八版,由A.R.Gennaro所编,Mackxa0Publishingxa0Co.,1990。本发明此外涉及用于制备本文中所述的化合物的方法。在特别的实施方案中,本发明涉及用于制备下式的化合物的方法:
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="318"/>其中:R
1是任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
2烷基,R
2和R
3独立选自:氢,卤素,C
1-C
5烷基,C
1-C
5烷氧基和-O-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-3-CH
3,其中该烷基,烷氧基和-O-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-3-CH
3任选地被1-3个独立选自如下的取代基所取代:卤素,任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
5烷基和任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
5烷氧基,X选自氢,-OH和C
1-C
5烷氧基,(Z)
n1是C
1-C
2亚烷基,A选自:(1)氢,(2)卤素,(3)C
1-C
5烷基,(4)C
1-C
5烷氧基,和(5)-S-(CH
2)
0-3-CH
3,其中(3)和(4)任选地被1-3个卤素取代,B选自:(1)氢,(2)卤素,(3)C
1-C
5烷基,(4)C
1-C
5烷氧基,(5)-OH,(6)-CF
3,(7)-C(=O)-CH
3,(8)-O-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,(9)-O-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,(10)-O-(C
1-C
5亚烷基)-C(CH
3)
2-C(=O)OH,和(11)-O-(C
1-C
5亚烷基)-C(CH
3)
2-C(=O)OCH
3,其中(3),(4),(8),(9)和(11)任选地被1-3个卤素取代,C选自:(1)氢,(2)任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
5烷基,和(3)任选地被1-3个卤素取代的C
1-C
5烷氧基,和D选自:(1)氢,(2)卤素,(3)C
1-C
5烷基,(4)C
1-C
5烷氧基,(5)C
1-C
5-氰基,(6)C
2-C
5亚烯基-O-(CH
2)
0-2-CH
3,(7)-(C
1-C
5亚烷基)-N-(H)-C(=O)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,(8)-(C
1-C
5亚烷基)-N-(H)-C(=O)-(CH
2)
0-2-CH
3,(9)-(C
1-C
5亚烷基)-O-CHF
2,(10)-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,(11)-O-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,(12)-(C
1-C
5亚烷基)-OH,(13)-S-(C
1-C
5亚烷基)-OH,(14)-SCF
3,和(15)-N(H)-(C
1-C
5亚烷基)-O-(CH
2)
0-2-CH
3,其中(3),(4),(5),(6),(7),(8),(9),(10),(11),(12),(13)和(15)任选地被1-3个卤素取代,其包括以下步骤:(1)在存在溶剂的情况下,将式(a)的化合物或其盐与式(b)的化合物或其盐偶联:
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="373"/>以形成式(c)的化合物,或其盐
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="312"/>(2)通过除去Boc脱保护化合物(c)。在具体的实施方案中,溶剂是/包括一种或者多种选自以下的化合物:DMF,草酰氯和iPr
2Net。在具体的实施方案中,脱保护步骤通过一个或多个选自HCl,IPA和MTBE的化合物进行。在特别的实施方案中,本发明涉及用于制备下式的化合物的方法:
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="213"/>其包括以下步骤:(1)将以下具有Boc基团的式(a)的化合物与式(b)的化合物在存在DMF,草酰氯和iPr
2NEt的情况下偶联:
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="447"/>以形成化合物的式(c)
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="259"/>(2)在存在HCL,IPA和MTBE的情况下通过去除Boc基团而脱保护所形成的化合物。合成方法本发明的化合物可通过如下显示和所述的例证性的合成反应方案中叙述的各种方法产生,其形成本发明的特别的实施方案。用于制备这些化合物的原材料和反应剂通常或可以从商业供应商如Aldrichxa0Chemicalxa0Co.获得或通过本领域技术人员知道的方法遵循在例如以下的参考文献中阐述的过程制备:Fieserxa0andxa0Fieser′sxa0Reagentsxa0forxa0Organicxa0Synthesis;Wileyxa0&xa0Sons:Newxa0York,卷1-21;R.C.LaRock,Comprehensivexa0Organicxa0Transformations,第2增补版(2.sup.ndxa0edition)Wiley-VCH,Newxa0Yorkxa01999;Comprehensivexa0Organicxa0Synthesis,B.Trost和I.Fleming(编辑)卷1-9xa0Pergamon,Oxford,1991;Comprehensivexa0Heterocyclicxa0Chemistry,A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)Pergamon,Oxfordxa01984,卷1-9;Comprehensivexa0Heterocyclicxa0Chemistryxa0II,A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)Pergamon,Oxfordxa01996,卷1-11;和Organicxa0Reactions,Wileyxa0&xa0Sons:Newxa0York,1991,卷1-40。以下合成反应方案和实施例是仅仅示例可以合成本发明的化合物的一些方法,且对这些合成反应的各种改变可以被进行并且可被建议于参考了本申请所含的公开内容的本领域技术人员。合成反应方案的原材料和中间体如果期望的话可以使用传统方法,包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等来分离和纯化。该材料可以使用传统方法,包括物理常量和光谱数据来表征。除非具体地另外说明,实验程序是在以下情况下进行。溶剂的蒸发是使用浴温度最多60摄氏度的在减压(600-4000帕斯卡:4.5-30mmHg)下的旋转蒸发器进行。反应典型地在氮气气氛下在环境温度运行,除非另有说明。无水溶剂如THF,DMF,Et
2O,DME和甲苯是商品级。反应剂是商品级且无需进一步纯化即可使用。快速色谱法是在硅胶(230-400目)上运行。反应过程后是薄层色谱法(TLC)或核磁共振(NMR)光谱测定法且给出的反应时间仅仅用于举例说明。所有最终产品的结构和纯度通过TLC,质谱,
1Hxa0NMR和高压液相色谱(HPLC)确定。化学符号具有其通常的含义。也使用以下缩写:v(体积),w(重量),b.p.(沸点),m.p.(熔点),L(升),mL(毫升)),g(克),mg(毫克),mol(摩尔),mmol(毫摩尔),eq.(当量)。除非另作说明,以下所论及的全部变量具有以上提供的含义。通常,本发明的化合物可以经将适当地取代的吡啶酮I与适当地官能化的胺II偶联,随后从酰胺III去除BOC-保护基来制备(方案1)。方案1
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="537"/>必需的吡啶酮I的合成可以,例如,如方案2举例说明的那样来进行。典型地,从已知的三氟甲基磺酸盐V(例如Ujjarnwalla等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.;15(18),2005,p.4023-4028)制备的硼酸酯VI与卤化物VII的金属-催化的Suzuki偶联可以提供α,β-不饱和的酯VIII。双键的还原;大多数方便地使用或者镁或者钐碘化物实现,随后是碱介导的平衡,于是将提供饱和酯IX作为单一非对映体。其转化为相应吡啶酮X可以分为两步实现,经用mCPBA初步处理酯IX;或当量氧化剂,随后在三乙胺中反应所得的吡啶N-氧化物与TFAA;或当量重排启动子。或者,对于其中酯IX的V基团是OBn的情况,在典型的状况下简单加氢将直接提供吡啶酮X。此外,对于其中酯IX的V基团是OMe的情况,在碘化钠存在的情况下与烷基卤反应将提供吡啶酮XI。实际上,还可以经用合适的反应剂N-烷基化吡啶酮X获得XI。最后,皂化吡啶酮XI将提供吡啶酮I。方案2
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="589"/>对于其中V是OMe或OBn的I的制备中所用的卤化物VII,其合成可以大多数容易地从相应吡啶酮XIV实现。例如,该转变可以通过将吡啶酮XIV与甲基或苄基卤在存在碳酸银的情况下反应来实施(方案3)。对于其中吡啶酮XIV既不是市售可得的也不在文献中已知的情况,该必需的化合物可以从它的相应吡啶XII经吡啶N-氧化物XIII居间制备。方案3
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="570"/>大多数情况下,制备用于方案1的胺II的方法已经公开于出版的专利申请WOxa02007/009250xa0A1中。不是已知的那些可以根据,例如,方案4举例说明的方法来合成。视需要,醛XV首先被位置选择性地溴化。所得的溴化物XVI然后进行通常的还原胺化条件以提供胺XVII。如果必要的话,胺XVII可以随后作为它的相应N-BOC衍生物XVIII保护。使用典型的金属-介导的偶联如Suzuki或Buchwald-Hartwig变体,胺II中的R链可以附加到胺XVII或胺XVIII上。简单的化学改性如加氢,Wittig烯化作用,还原,酰化作用,臭氧分解,氧化等,在必要处,可以被实施以得到在胺II中的所需R基团。最后,对于胺XIX,需要简单的脱保护步骤。方案4
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="580"/>吲哚是在胺II中另一种常见的支架结构。这些胺可以例如,在典型的反应条件下烷基化吲哚XXI而制备。再次,简单的化学改性如加氢,Wittig烯化作用,还原,酰化作用,臭氧分解,氧化等,在必要处,可以被实施以得到在胺II中的所需R基团。最后,XXII的还原胺化将提供所需胺II。如果吲哚XXI不是市售可得的,其可以例如经简单甲酰化吲哚XX来获得,这大多方便地用在DMF中的POCl
3实现。方案5
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="526"/>对于在哌啶环的位置4携带烷氧基的本发明的化合物,它们大多方便地经在胺II和β-酮酯XXIII之间的初始酰胺形成,随后添加衍生自适当地保护和适当地取代的羟基吡啶的Gignard反应剂来获得。官能化所得的醇XXV,如果必要的话,将在使用早先描述的化学作用转化被保护的羟基吡啶XXVI为所需吡啶酮XXVII之前进行。最后,BOC去除可以在典型的状况下实现(方案6)。方案6
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="539"/>代表性的环丙基胺组成部分在表1中所示。表1
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="732"/>
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="745"/>
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="736"/>胺1N-(2,3-二氯苄基)环丙胺胺1根据描述于出版专利申请WOxa02007/009250xa0A1中的程序制备。胺2N-{[5-氯-2-(3-甲氧基丙基)-4-吡啶基]甲基}环丙胺胺2根据描述于出版专利申请WOxa02007/009250xa0A1中的程序制备。胺3N-({2-氯-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)环丙胺胺3根据描述于出版专利申请WOxa02007/009250xa0A1中的程序制备。胺4N-({2-氯-5-[2-(甲基氧基)乙基]苯基}甲基)环丙胺胺4根据描述于出版专利申请WOxa02007/009250xa0A1中的程序制备。胺5N-({2,3-二氯-5-[3-(甲氧基丙基)丙基]苯基}甲基)环丙胺步骤1:5-溴-2,3-二氯苯甲醛向2,3-二氯苯甲醛(1当量)的TFA溶液(0.38M)添加硫酸(5当量)。在3h时期内,在室温逐份添加N-溴代琥珀酰亚胺(1.5当量),最后得到黄-橙色溶液。72h之后,粗制品反应混合物用9∶1(v/v)己烷∶醚稀释然后用水,1N含水NaOH,水和盐水顺序洗涤。有机提取物用Na
2SO
4干燥,过滤和该滤液真空浓缩,得到标题化合物,为白色固体。步骤2:N-[(5-溴-2,3-二氯苯基)甲基]环丙胺之前步骤的5-溴-2,3-二氯苯甲醛(1当量)和环丙基胺(2当量)合并到CH
2Cl
2(0.1M)中。然后向其添加MgSO
4(1当量)且所得的悬浮体在室温搅拌18小时。不溶物质然后经过滤通过硅藻土垫除去和在真空中浓缩该滤液。这样获得的粗制品亚胺然后再吸收于2∶1(v/v)的THF∶MeOH混合物(0.17M)。向该溶液逐份添加硼氢化钠(10当量)且所得的混合物在室温搅拌48小时。用1N含水HCl使反应猝灭,用1N含水NaOH中和和用醚(ether)提取。合并的有机提取物然后用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→(1∶1(v/v)Hex∶EtOAc)纯化这样获得的粗品提供标题化合物,为无色的油。步骤3:N-({2,3-二氯-5-[(1E)-3-(甲基氧基)-1-丙烯-1-基]苯基}甲基)环丙胺来自之前步骤的N-[(5-溴-2,3-二氯苯基)甲基]环丙胺(1当量)和4,4,5,5-四甲基-2-[(1E)-3-(甲基氧基)-1-丙烯-1-基]-1,3,2-二氧杂戊硼烷(1.5当量)合并到5∶1(v/v)的DMF∶n-PrOH混合物(0.17M)。然后向该溶液添加反式-双(三苯膦)溴化钯(II)(0.05当量)且容器反复地排空和用氮回填充。最后,添加2N含水Na
2CO
3(2当量)且所得的双相悬浮体在90摄氏度加热8小时。此刻的黑色悬浮体被冷却至RT,用水稀释和用醚提取。合并的有机提取物然后进一步用1N含水NaOH,水和盐水洗涤。这然后用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液,得到粘性的红色油。通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→(3∶7(v/v)Hex∶EtOAc)纯化这样获得的粗品提供标题化合物,为黄色油。步骤4:胺5来自之前步骤的N-({2,3-二氯-5-[(1E)-3-(甲基氧基)-1-丙烯-1-基]苯基}甲基)-环丙胺(1当量)和10%w/w披钯炭(0.1当量)被悬浮在EtOAc(0.03M)中。容器然后排空和用H
2吹扫。在气瓶-填充的氢气气氛下,反应悬浮体在室温搅拌2小时。反应然后用CH
2Cl
2猝灭,滤过硅藻土的床和真空浓缩该滤液。通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→1∶1(v/v)Hex∶EtOAc)纯化这样获得的粗品提供标题化合物,为无色的油。胺6N-({2,3-二氯-5-[2-(甲基氧基)乙基]苯基}甲基)环丙胺步骤1:1,1-二甲基乙基[(5-溴-2,3-二氯苯基)甲基]环丙基氨基甲酸酯来自步骤2的N-[(5-溴-2,3-二氯苯基)甲基]环丙胺(1当量),胺5和二碳酸二叔丁基酯(1.1当量)合并到CH
2Cl
2(0.17M)。然后向该溶液添加Hunig′s碱(1.2当量)且所得的黄色溶液在室温搅拌3小时。反应混合物然后用醚稀释和顺序地用水和盐水洗涤。有机层然后用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液,得到黄色油。通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→3∶7(v/v)Hex∶EtOAc)纯化这样获得的粗品提供标题化合物,为无色的油。步骤2:1,1-二甲基乙基环丙基[(2,3-二氯-5-乙烯基丙基)甲基]氨基甲酸酯来自之前步骤的1,1-二甲基乙基[(5-溴-2,3-二氯苯基)甲基]环丙基氨基甲酸酯(1当量)和2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(1当量)合并到2∶1(v/v)的DMF∶n-PrOH混合物(0.1M)。然后向该溶液添加乙酸钯(II)(0.05当量)和三苯膦(0.15当量),之后反复地排空容器和用氮回填充。最后,添加2N含水Na
2CO
3(2当量)且所得的双相悬浮体在90摄氏度加热18小时。此刻的黑色悬浮体被冷却至RT,用水稀释和用1∶1(v/v)己烷∶醚提取。合并的有机提取物然后进一步用1N含水NaOH,水和盐水洗涤。这然后用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液,得到浅黄色油。通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→9∶1(v/v)Hex∶EtOAc)纯化这样获得的粗品提供标题化合物,为无色的油。步骤3:1,1-二甲基乙基环丙基{[2,3-二氯-5-(2-羟乙基)苯基]甲基}氨基甲酸酯来自之前步骤的1,1-二甲基乙基环丙基[(2,3-二氯-5-乙烯基丙基)甲基]氨基甲酸酯(1当量),[Ir(COD)Cl]
2(0.025当量)和DPPB(0.05当量)合并到THF(0.11M)。然后向该溶液添加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(1.3当量)且所得的红色溶液在室温搅拌12小时。最后,添加高硼酸钠(0.1M含水溶液,1当量)和此刻的黑色双相溶液在室温强烈搅拌又一12小时。含水层被分离和用醚返提取。合并的有机提取物然后进一步用1N含水NaOH,水和盐水洗涤。这然后用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液,得到浅黄色油。通过快速色谱法(二氧化硅,9∶1(v/v)Hex∶EtOAc→3∶7(v/v)EtOAc∶Hex)纯化这样获得的粗品提供标题化合物,为无色的油。步骤4:1,1-二甲基乙基环丙基({2,3-二氯-5-[2-(甲基氧基)乙基]苯基}甲基)氨基甲酸酯1,1-二甲基乙基环丙基{[2,3-二氯-5-(2-羟乙基)苯基]-甲基}氨基甲酸酯(1当量)吸收于THF(0.3M)。然后向该溶液添加氢化钠(在油中60%w/w分散体,1当量)且所得的悬浮体在室温搅拌5分钟。最后,添加碘代甲烷(10当量)和此刻的浅黄色溶液在黑暗中在室温搅拌又一10小时。挥发物然后在真空中除去且所得的残余物在醚和1N含水HCl之间分配。含水层被分离和用醚返提取。合并的有机提取物然后进一步用1N含水NaOH,水和盐水洗涤。这然后用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液而得到标题化合物(被油污染),为浅黄色油。步骤5:胺6来自之前步骤的1,1-二甲基乙基环丙基({2,3-二氯-5-[2-(甲基氧基)乙基]-苯基}甲基)氨基甲酸酯(1当量)吸收于CH
2Cl
2(0.1M)。然后向该溶液添加HCl(4.0M,在二氧杂环己烷中,30当量)且所得的溶液在室温搅拌2小时。反应然后用1N含水NaOH猝灭和用醚提取。合并的有机提取物然后进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。通过快速色谱法(二氧化硅,9∶1(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc)纯化这样获得的粗品提供标题化合物,为无色的油。胺7N-(2-甲基-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)环丙胺步骤1:5-氯-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺向5-氯-邻甲苯甲酸(1当量)和DMF(1.2当量)的甲苯溶液(1M)在0摄氏度在1小时内逐滴添加草酰氯(1.2当量)。所得的溶液在0摄氏度搅拌2小时,然后在真空中除去挥发物。所得的残余物吸收于二氯甲烷(1M),冷却到0摄氏度和顺序地逐滴添加环丙基胺(1.5当量)和Hunig′s碱(2当量)。所得的悬浮体在室温搅拌18小时。使反应用1N含水HCl猝灭和用二氯甲烷提取。合并的有机提取物经MgSO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液至约1/3体积。所得的白色悬浮体添加当量体积的己烷且标题化合物经真空过滤分离。步骤2:N-[(5-氯-2-甲基苯基)甲基]环丙胺在0摄氏度,来自之前步骤的5-氯-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺(1当量)在THF(0.4M)中的悬浮体添加甲硼烷(1.0M,在THF中,3当量)。所得的悬浮体在1小时内温热至室温然后回流加热1小时。此刻的浅黄色溶液再冷却到0摄氏度和小心地用1N含水HCl猝灭。所得的混合物在回流加热1小时以确保完全分解胺-甲硼烷络合物。用1N含水NaOH小心中和之后,含水层被分离和用EtOAc返提取。合并的有机提取物用盐水洗涤,经MgSO
4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液且这样获得的粗品进一步通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→4∶1(v/v)Hex∶Et
2O)纯化以显示出标题化合物,为无色的油。步骤3:1,1-二甲基乙基[(5-氯-2-甲基苯基))甲基]环丙基氨基甲酸酯来自之前步骤的N-[(5-氯-2-甲基苯基)甲基]环丙胺(1当量)的THF溶液(0.3M)在-78摄氏度添加六甲基二硅基胺基钾(0.5M,在甲苯中,1.2当量)。在-78摄氏度在1小时的搅拌以后,添加二碳酸二叔丁基酯(1.1当量)且2小时内所得的混合物慢慢地温热至室温。使反应用饱和含水NH
4Cl猝灭,然后用醚提取。合并的有机提取物用盐水洗涤,经MgSO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→4∶1(v/v)Hex∶Et
2O)进一步纯化提供标题化合物,为浅黄色油。步骤4:1,1-二甲基乙基环丙基({2-甲基-5-[(1E)-3-(甲基氧基)-1-丙烯-1-基]苯基}甲基)氨基甲酸酯来自之前步骤的1,1-二甲基乙基[(5-氯-2-甲基苯基)甲基]环丙基氨基甲酸酯(1当量)和4,4,5,5-四甲基-2-[(1E)-3-(甲基氧基)-1-丙烯-1-基]-1,3,2-二氧杂戊硼烷(1当量)合并到n-BuOH(0.48M)中。然后向该溶液添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(0.02当量),[2′,6′-双(甲基氧基)-2-联苯基](双环己基)磷(phosphane)(0.08当量)和粉末磷酸钾(2当量)。容器被反复地排空和用氮回填充,随后所得的悬浮体在100摄氏度加热16小时。此刻的黑色悬浮体被冷却至RT,用EtOAc稀释并通过二氧化硅垫过滤。该滤液然后真空浓缩且这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→3∶7(v/v)Hex∶EtOAc)直接进行纯化。分离标题化合物,为浅黄色油。步骤5:1,1-二甲基乙基环丙基({2-甲基-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-氨基甲酸酯来自之前步骤的1,1-二甲基乙基环丙基({2-甲基-5-[(1E)-3-(甲基氧基)-1-丙烯-1-基]苯基}甲基)氨基甲酸酯(1当量)和10%w/w披钯炭(0.1当量)被悬浮在EtOAc(0.08M)中。容器然后排空和用H
2吹扫。在气瓶-填充的氢气气氛下,反应悬浮体在室温搅拌2小时。反应然后用CH
2Cl
2猝灭,滤过硅藻土的床和真空浓缩该滤液。通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→1∶1(v/v)Hex∶EtOAc)纯化这样获得的粗品提供标题化合物,为无色的油。步骤6:胺7来自之前步骤的1,1-二甲基乙基环丙基({2-甲基-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)氨基甲酸酯(1当量)吸收于CH
2Cl
2(0.1M)。然后向该溶液添加HCl(4.0M,在二氧杂环己烷中,30当量)且所得的溶液在室温搅拌2小时。反应然后用1N含水NaOH猝灭和用醚提取。合并的有机提取物然后进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。通过快速色谱法(二氧化硅,9∶1(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc)纯化这样获得的粗品提供标题化合物,为无色的油。胺8N-({2-甲基-5-[2-(甲基氧基)乙基]苯基}甲基)环丙胺胺8根据描述于胺6中的程序制备但是改为使用来自步骤3的1,1-二甲基乙基[(5-氯-2-甲基苯基)甲基]环丙基氨基甲酸酯,胺7作为底物,n-BuOH作为溶剂,三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物作为钯来源,[2’,6’-双(甲基氧基)-2-联苯基](双环己基)磷(phosphane)作为配体和粉末磷酸钾作为碱用于Suzuki偶联(步骤2)。胺9N-({2,3-二氟-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)环丙胺胺9根据描述于胺5中的程序制备但是改为使用2,3-二氟苯甲醛作为原材料。胺10N-({3-(甲基氧基)-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)环丙胺步骤1:3-溴-5-羟基苯甲醛向正丁基锂(2.5M,在己烷中,2.1当量)的甲苯溶液(1.6M)在-10摄氏度添加正丁基氯化镁(2.0M,在THF中,0.6当量)。在-10摄氏度搅拌反应混合物30分钟,随后在35分钟期间内在-10摄氏度滴加3,5-二溴苯酚(1当量)的甲苯溶液(0.7M)。在-10摄氏度搅拌进一步的30分钟以后,冷却反应混合物至-40摄氏度,然后在20分钟内滴加DMF(20当量)。反应混合物然后慢慢地温热至室温且在室温搅拌1小时。反应小心地在0摄氏度用1N含水HCl猝灭和用醚提取。合并的有机提取物用水和盐水洗涤,经MgSO
4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液提供黄色固体。重结晶由此从醚-己烷获得的粗品提供标题化合物,为浅褐色的粉末。步骤2:3-羟基-5-[(1E)-3-(甲基氧基)-1-丙烯-1-基]苯甲醛来自之前步骤的3-溴-5-羟基苯甲醛(1当量)和2-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(1当量)合并到DMF(0.05M)。然后向该溶液添加乙酸钯(0.1当量),三苯膦(0.2当量)和2M含水碳酸钠(4当量)。所得的悬浮体在80摄氏度加热16小时。反应混合物用1N含水HCl猝灭和用醚提取。合并的有机提取物用水,饱和含水NaHCO
3和盐水洗涤。经MgSO
4干燥,过滤和在真空中浓缩该滤液提供粗产物,为棕色焦油。进一步通过快速色谱法(二氧化硅,4∶1(v/v)Hex∶EtOAc→2∶1(v/v)Hex∶EtOAc)纯化提供标题化合物,为黄色油。步骤3:3-(甲基氧基)-5-[(1E)-3-(甲基氧基)-1-丙-1-烯-1-基]苯甲醛来自之前步骤的3-羟基-5-[(1E)-3-(甲基氧基)-1-丙烯-1-基]苯甲醛(1当量)和碘代甲烷(2.2当量)合并到丙酮(0.07M)。然后向该溶液添加碳酸钾(2当量)且反应悬浮体在回流加热16小时。所得的反应混合物在真空中被浓缩且残余物在水和醚之间分配。分离含水洗涤物和用醚返提取。合并的有机提取物进一步用盐水洗涤,经MgSO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。通过快速色谱法(二氧化硅,19∶1(v/v)Hex∶EtOAc→1∶1(v/v)Hex∶EtOAc)进一步纯化这样获得的粗品提供标题化合物,为黄色油。步骤4:N-({3-(甲基氧基)-5-[(1E)-3-(甲基氧基)-1-丙烯-1-基]苯基}甲基)-环丙胺向来自之前步骤的(1当量)3-(甲基氧基)-5-[(1E)-3-(甲基氧基)-1-丙-1-烯-1-基]苯甲醛(1当量)在二氯甲烷中(0.5M)的溶液中添加环丙基胺(2当量)和硫酸镁(1.5当量)。所得的悬浮体在室温搅拌12小时。不溶物质经过滤除去。在真空中浓缩该滤液提供粗制品亚胺,为黄色油。其然后吸收于甲醇(0.3M),然后在0摄氏度在5分钟内逐份添加硼氢化钠(1.5当量)。反应混合物在1小时内慢慢地温热至室温然后在室温搅拌2小时。在小心地用饱和含水NaHCO
3猝灭以后,所得的混合物用醚提取。合并的有机提取物用水和盐水洗涤,经MgSO
4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液提供标题化合物,为金黄色的油。步骤5:胺10向来自之前步骤的N-({3-(甲基氧基)-5-[(1E)-3-(甲基氧基)-1-丙烯-1-基]苯基}甲基)环丙胺(1当量)在EtOAc(0.04M)中的溶液中添加钯(10%w/w,在活性炭上,0.1当量)。容器被排空和用氢反填充。反应悬浮体然后在氢气瓶气氛下搅拌1.5小时。使反应用二氯甲烷猝灭并过滤通过硅藻土床。不溶物质进一步用EtOAc和甲醇洗涤。在真空中浓缩该滤液提供标题化合物,为无色的油。胺11N-({3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)环丙胺胺11根据描述于胺10中的程序制备,但是改为使用2-溴甲基甲基醚作为烷基化反应剂,碳酸铯作为碱和DMF作为溶剂(在步骤3中)。胺124-{3,4-二氯-5-[(环丙基氨基)甲基]苯基}丁腈步骤1:1,1-二甲基乙基环丙基{[2,3-二氯-5-(2-氧代乙基)苯基]甲基}氨基甲酸酯来自胺6步骤3的1,1-二甲基乙基环丙基{[2,3-二氯-5-(2-羟乙基)苯基]甲基}氨基甲酸酯(1当量)和碳酸氢钠(1当量)被悬浮在CH
2Cl
2(0.1M)中。在0摄氏度,添加DMP(1当量)且所得的混合物在0摄氏度搅拌15分钟,然后在室温搅拌45分钟。使反应用1N含水NaOH猝灭和用醚提取。合并的有机提取物然后进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液,得到标题化合物,为不稳定的无色的油。步骤2:1,1-二甲基乙基环丙基({2,3-二氯-5-[(2E)-3-氰基-2-丙烯-1-基]苯基}甲基)氨基甲酸酯向无水氯化锂(1.2当量)的THF(0.1M)悬浮体顺序地添加二乙基(氰甲基)膦酸酯(1.2当量)和DBU(1当量)。所得的悬浮体在室温搅拌15分钟,随后滴加来自之前步骤的作为THF(0.1M)溶液的1,1-二甲基乙基环丙基{[2,3-二氯-5-(2-氧代乙基)苯基]甲基}氨基甲酸酯(1当量)。所得的粉红的悬浮体在室温搅拌12小时,随后其小心地用1N含水HCl猝灭然后用醚提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→3∶7(v/v)Hex∶EtOAc)纯化这样获得的粗品提供标题化合物,为无色的油。步骤3:1,1-二甲基乙基环丙基{[2,3-二氯-5-(3-氰基丙基)苯基]-甲基}氨基甲酸酯向来自之前步骤的1,1-二甲基乙基环丙基({2,3-二氯-5-[(2E)-3-氰基-2-丙烯-1-基]苯基}甲基)氨基甲酸酯(1当量)在EtOAc(0.04M)中的溶液中添加钯(10%w/w,在活性炭上,0.1当量)。容器被排空和用氢反填充。反应悬浮体然后在氢气瓶气氛下搅拌1.5小时。使反应用二氯甲烷猝灭并过滤通过硅藻土床。不溶物质进一步用EtOAc洗涤。在真空中浓缩该滤液提供标题化合物,为无色的油。步骤4:胺12向来自之前步骤的1,1-二甲基乙基环丙基{[2,3-二氯-5-(3-氰基丙基)苯基]甲基}氨基甲酸酯(1当量)在CH
2Cl
2(0.06M)中的溶液中添加溴化锌(II)(10当量)。所得的悬浮体声处理15分钟,然后在室温搅拌18小时。使反应用1N含水NaOH猝灭然后用EtOAc提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。通过快速色谱法(二氧化硅,9∶1(v/v)Hex∶EtOAc→3∶7(v/v)Hex∶EtOAc)纯化这样获得的粗品提供标题化合物,为无色的油。胺134-{3-[(环丙基氨基)甲基]-4,5-二氟苯基}丁腈胺13根据描述于胺12中的程序合成,但是改为使用类似地从2,3-二氟苯甲醛制备的1,1-二甲基乙基环丙基{[2,3-二氟-5-(2-羟乙基)苯基]甲基}氨基甲酸酯。胺144-{3,4-二氯-5-[(环丙基氨基)甲基]苯基}丁酸甲基酯胺14根据描述于胺12中的程序制备,但是在Wittig-烯化作用步骤(步骤2)中用甲基(三苯基-λ
5-膦(phosphanylidene))乙酸酯替代无水氯化锂,二乙基(氰甲基)膦酸酯和DBU。胺15N-({3-[3-(甲基氧基)丙基]-1-萘基}甲基)环丙胺步骤1:3-[(1E)-3-(甲基氧基)-1-丙烯-1-基]-1-萘甲酸甲基酯3-溴-1-萘甲酸甲基酯(1当量)和4,4,5,5-四甲基-2-[(1E)-3-(甲基氧基)-1-丙烯-1-基]-1,3,2-二氧杂戊硼烷(1.5当量)合并到DMF∶n-PrOH的5∶1(v/v)混合物(0.2M)。然后向该溶液添加反式-双(三苯膦)溴化钯(II)(0.05当量)且容器反复地排空和用氮回填充。最后,添加2N含水Na
2CO
3(2当量)且所得的双相悬浮体在90摄氏度加热8小时。此刻的黑色悬浮体被冷却至RT,用水稀释和用1∶1(v/v)己烷∶醚提取。合并的有机提取物然后进一步用1N含水NaOH,1N含水HCl,水和盐水洗涤。其然后用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液,得到标题化合物,为红色油。步骤2:3-[3-(甲基氧基)丙基]-1-萘甲酸甲基酯来自之前步骤的3-[(1E)-3-(甲基氧基)-1-丙烯-1-基]-1-萘甲酸甲基酯(1当量)和10%w/w披钯炭(0.1当量)被悬浮在MeOH(0.08M)中。容器然后排空和用H
2吹扫。在气瓶-填充的氢气气氛下,反应悬浮体在室温搅拌2小时。反应然后用CH
2Cl
2猝灭,滤过硅藻土的床和真空浓缩该滤液。通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→1∶1(v/v)Hex∶EtOAc)纯化这样获得的粗品提供标题化合物,为无色的油。步骤3:3-[3-(甲基氧基)丙基]-1-萘甲酸来自之前步骤的3-[3-(甲基氧基)丙基]-1-萘甲酸甲基酯(1当量)吸收于2∶1(v/v)的MeOH∶THF混合物(0.08M)。然后向该溶液添加LiOH(2.0M含水溶液,3当量)且所得的混浊溶液在室温强烈搅拌24小时。然后在真空中除去挥发物且残余物的pH值小心地用1N含水HCl调节到约2,然后其用EtOAc提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液提供标题化合物,为白色固体。步骤4:N-环丙基-3-[3-(甲基氧基)丙基]-1-萘甲酰胺向来自之前步骤的3-[3-(甲基氧基)丙基]-1-萘甲酸(1当量)的CH
2Cl
2溶液(0.1M)在0摄氏度添加草酰氯(1.2当量),随后添加几滴DMF。所得的溶液在室温搅拌2小时,然后在真空中除去挥发物。所得的残余物吸收于二氯甲烷(0.1M),冷却到0摄氏度和顺序地逐滴添加Hunig′s碱(1.2当量)环丙基胺(1.1当量)。所得的悬浮体在室温搅拌18小时。使反应用1N含水HCl猝灭和用醚提取。合并的有机提取物进一步用1N含水NaOH,水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液提供标题化合物,为白色固体。步骤5:胺15向来自之前步骤的N-环丙基-3-[3-(甲基氧基)丙基]-1-萘甲酰胺(1当量)的THF溶液(0.1M)在回流添加甲硼烷-甲基硫络合物(6.6当量)。向反应容器连接短程蒸馏器且大多数挥发物慢慢地在1.5小时期间内被蒸馏出。此刻的浅黄色溶液再冷却到0摄氏度和小心地用1N含水HCl猝灭。所得的混合物在回流加热1小时以确保完全分解胺-甲硼烷络合物。用1N含水NaOH小心中和之后,含水层被分离和用EtOAc返提取。合并的有机提取物用盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液和由此获得的粗品进一步通过快速色谱法(二氧化硅,9∶1(v/v)Hex∶EtOAc→3∶7(v/v)Hex∶EtOAc)纯化以显示出标题化合物,为无色的油。胺16(2-{3,4-二氯-5-[(环丙基氨基)甲基]苯基}乙基)氨基甲酸甲基酯步骤1:1,1-二甲基乙基环丙基[(2,3-二氯-5-甲酰基苯基)甲基]氨基甲酸酯向来自胺6步骤2的1,1-二甲基乙基环丙基[(2,3-二氯-5-乙烯基丙基)甲基]氨基甲酸酯(1当量)的二氯甲烷(0.03M)溶液在-78摄氏度鼓泡刚产生的臭氧直到获得持续的蓝色。然后向其以一快速部分添加三苯膦(1.2当量)且所得的混合物在3小时内慢慢地温热至室温。在真空中除去挥发物且剩余残余物用2∶1(v/v)Hex∶Et
2O研制。不溶物质经过滤除去和在真空中浓缩该滤液。通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→1∶1(v/v)Hex∶EtOAc)纯化这样获得的粗品提供标题化合物,为无色的油。步骤2:1,1-二甲基乙基环丙基{[2,3-二氯-5-(羟甲基)苯基]甲基}氨基甲酸酯向来自之前步骤的1,1-二甲基乙基环丙基[(2,3-二氯-5-甲酰基苯基)甲基]氨基甲酸酯的甲醇(0.16M)溶液在0摄氏度添加硼氢化钠(1.3当量)。所得的溶液在0摄氏度搅拌2小时,然后在真空中除去挥发物。所得的残余物然后在醚和1N含水HCl之间分配。含水层被分离和用醚返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→3∶7(v/v)Hex∶EtOAc)纯化这样获得的粗品提供标题化合物,为无色的油。步骤3:{3,4-二氯-5-[(环丙基{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)甲基]苯基}甲基甲烷磺酸酯向来自之前步骤的1,1-二甲基乙基环丙基{[2,3-二氯-5-(羟甲基)苯基]甲基}氨基甲酸酯(1当量)在二氯甲烷中的(0.1M)的溶液中在0摄氏度顺序地添加Hunig′s碱(3当量)和甲磺酰氯(1.1当量)。所得的溶液在0摄氏度搅拌30分钟然后在室温搅拌15分钟。反应混合物然后用醚稀释和小心地用1N含水HCl猝灭。含水层被分离和用醚返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液,得到粗制品标题化合物,为无色的油。步骤4:1,1-二甲基乙基环丙基{[2,3-二氯-5-(氰甲基)苯基]甲基}氨基甲酸酯向来自之前步骤的{3,4-二氯-5-[(环丙基{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)甲基]苯基}甲基甲烷磺酸酯(1当量)在DMSO中(0.48M)的溶液中添加氰化钾(1.3当量)和碘化钠(0.1当量)。所得的溶液在室温搅拌3小时,随后将其用醚稀释和用1N含水NaOH猝灭。含水层被分离和用醚返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。通过快速色谱法(二氧化硅,19∶1(v/v)Hex∶EtOAc→3∶7(v/v)Hex∶EtOAc)纯化这样获得的粗品提供标题化合物,为无色的油。步骤5:1,1-二甲基乙基{[5-(2-氨基乙基)-2,3-二氯苯基]甲基}环丙基氨基甲酸酯向来自之前步骤的1,1-二甲基乙基环丙基{[2,3-二氯-5-(氰甲基)苯基]甲基}氨基甲酸酯(1当量)和氯化钴(II)六水合物(2当量)在甲醇(0.07M)中的溶液中在0摄氏度逐份添加硼氢化钠(10当量)。所得的混合物在0摄氏度搅拌10分钟然后在室温搅拌2小时。此刻的棕色悬浮体用1N含水NaOH猝灭,然后用EtOAc提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥并过滤通过硅藻土床。在真空中浓缩该滤液提供粗制品标题化合物,为淡棕色无定形固体。步骤6:1,1-二甲基乙基环丙基{[2,3-二氯-5-(2-{[(甲基氧基)羰基]氨基}乙基)苯基]甲基}氨基甲酸酯向来自之前步骤的1,1-二甲基乙基{[5-(2-氨基乙基)-2,3-二氯苯基]甲基}环丙基氨基甲酸酯(1当量)在二氯甲烷(0.07M)中的溶液中在0摄氏度顺序地添加Hunig′s碱(1.2当量)和氯甲酸甲酯。所得的溶液然后3小时内慢慢地温热至室温。粗制品反应混合物随后用醚稀释和用1N含水NaOH,1N含水HCl,水和盐水顺序地洗涤。醚提取物然后用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。通过快速色谱法(二氧化硅,19∶1(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc)纯化这样获得的粗品提供标题化合物,为浅黄色油。步骤7:胺16向来自之前步骤的1,1-二甲基乙基环丙基{[2,3-二氯-5-(2-{[(甲基氧基)羰基]氨基}乙基)苯基]甲基}氨基甲酸酯(1当量)在CH
2Cl
2(0.06M)中的溶液中添加HCl(4.0M,在二氧杂环己烷中,30当量)。所得的溶液在室温搅拌3小时。反应然后用1N含水NaOH猝灭和用醚提取。合并的有机提取物然后进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。通过快速色谱法(二氧化硅,24∶1(v/v)CH
2Cl
2∶MeOH)纯化这样获得的粗品提供标题化合物,为无色的油。胺17N-(8-喹啉基甲基)环丙胺向8-喹啉甲醛(1当量)的二氯甲烷(0.13M)溶液添加硫酸镁(1当量)和环丙基胺(2当量)。所得的悬浮体在室温搅拌16小时。不溶物质经过滤除去和用二氯甲烷冲洗,随后在真空浓缩合并的滤液。这样获得的粗制品亚胺吸收于甲醇(0.13M),然后逐份添加硼氢化钠(1.5当量)。在室温搅拌反应混合物2小时,随后其用1N含水HCl猝灭。在其用醚提取之前,该溶液的pH值然后用1N含水NaOH调节到约10。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液,得到粗制品标题化合物,为黄色油。胺18N-(8-异喹啉基甲基)环丙胺胺18根据描述于胺17中的程序制备,但是改为使用8-异喹啉甲醛作为原材料。胺19N-(5-异喹啉基甲基)环丙胺胺19根据描述于胺17中的程序制备,但是改为使用5-异喹啉甲醛作为原材料。胺20N-(5-喹啉基甲基)环丙胺胺20根据描述于胺17中的程序制备,但是改为使用5-喹啉甲醛作为原材料。胺21N-(1-异喹啉基甲基)环丙胺胺21根据描述于胺17中的程序制备,但是改为使用1-异喹啉甲醛作为原材料。胺22N-({2-[3-(甲基氧基)丙基]-4-喹啉基}甲基)环丙胺胺22根据描述于出版专利申请WOxa02007/009250xa0A1中的程序制备。胺23N-({6-[3-(甲基氧基)丙基]-8-喹啉基}甲基)环丙胺步骤1:6-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-8-喹啉甲醛向8-溴-6-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)喹啉(1当量)的THF(0.06M)溶液在-78摄氏度在10分钟期间内逐滴添加正丁基锂(2.5M,在己烷中,2.1当量)。所得的黄色溶液在-78摄氏度搅拌15分钟,随后在10分钟期间内滴加DMF(2当量)。此刻的红色溶液在-78摄氏度搅拌又一2小时,随后反应混合物用添加饱和含水NH
4Cl猝灭。含水层被分离和用醚返提取。合并的有机提取物然后用盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→3∶7(v/v)Hex∶EtOAc)纯化提供标题化合物,为黄色油,其静置时固化。步骤2:N-{[6-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-8-喹啉基]甲基}环丙胺向来自之前步骤的6-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-8-喹啉甲醛(1当量)的二氯甲烷(0.12M)溶液添加硫酸镁(1当量)和环丙基胺(2当量)。所得的悬浮体在室温搅拌16小时。不溶物质经过滤除去和用二氯甲烷冲洗,随后在真空浓缩合并的滤液。这样获得的粗制品亚胺吸收于甲醇(0.12M),然后逐份添加硼氢化钠(1.5当量)。在室温搅拌反应混合物2小时。挥发物然后在真空中除去且所得的残余物在醚和1N含水NaOH之间分配。含水层被分离和用醚返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液,得到粗制品标题化合物,为黄色油。步骤3:1,1-二甲基乙基环丙基{[6-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-8-喹啉基]甲基}氨基甲酸酯向来自之前步骤的N-{[6-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-8-喹啉基]甲基}环丙胺(1当量)在二氯甲烷中的(0.12M)的溶液中顺序地添加Hunig′s碱(1.2当量)和二碳酸双(1,1-二甲基乙基)酯(1.1当量)。所得的溶液在室温搅拌8小时。挥发物然后在真空中除去。通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→3∶7(v/v)Hex∶EtOAc)纯化这样获得的粗品提供标题化合物,为无色的油。步骤4:1,1-二甲基乙基环丙基{[6-(羟甲基)-8-喹啉基]甲基}氨基甲酸酯向来自之前步骤的1,1-二甲基乙基环丙基{[6-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-8-喹啉基]甲基}氨基甲酸酯(1当量)在THF中(0.12M)的溶液中添加TBAF(1.0M,在己烷中,1.6当量)。所得的溶液在室温搅拌2小时,然后在真空中除去挥发物。所得的残余物在醚和水之间分配。含水层被分离和用醚返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。通过快速色谱法(二氧化硅,9∶1(v/v)Hex∶EtOAc→3∶7(v/v)Hex∶EtOAc)纯化这样获得的粗品提供标题化合物,为无色的油。步骤5:1,1-二甲基乙基环丙基[(6-甲酰基-8-喹啉基)甲基]氨基甲酸酯向来自之前步骤的1,1-二甲基乙基环丙基{[6-(羟甲基)-8-喹啉基]甲基}氨基甲酸酯(1当量)和碳酸氢钠(1.1当量)在二氯甲烷(0.1M)中的悬浮体在0摄氏度添加DMP(1.1当量)。所得的混合物在室温搅拌2小时,随后其用饱和含水NaHSO
3猝灭然后用Et
2O提取。合并的有机提取物进一步用1N含水NaOH,水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,和过滤。在真空中浓缩该滤液提供粗制品标题化合物,为白色固体。步骤6:3-{8-[(环丙基{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)甲基]-6-喹啉基}-2-丙烯酸甲基酯向来自之前步骤的1,1-二甲基乙基环丙基[(6-甲酰基-8-喹啉基)甲基]氨基甲酸酯(1当量)在二氯甲烷(0.06M)中的溶液中在0摄氏度添加(三苯基膦(triphenylphosphoranylidene))乙酸甲酯(1.1当量)。所得的溶液然后在4小时内慢慢地温热至室温。挥发物然后在真空中除去。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,9∶1(v/v)Hex∶EtOAc→3∶7(v/v)Hex∶EtOAc)纯化提供标题化合物,为白色固体。步骤7:3-{8-[(环丙基{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)甲基]-6-喹啉基}丙酸甲基酯向来自之前步骤的3-{8-[(环丙基{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)甲基]-6-喹啉基}-2-丙烯酸甲基酯(1当量)在EtOAc(0.1M)中的溶液中添加钯(10%(w/w),在碳上,0.1当量)。所得的悬浮体被排空和反复地用氢回填充。最后,反应悬浮体在氢气填充的气球气氛下搅拌3小时。添加二氯甲烷使反应猝灭并过滤通过硅藻土床。该滤液然后真空浓缩。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,9∶1(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc)纯化提供标题化合物,为黄色油。步骤8:1,1-二甲基乙基环丙基{[6-(3-羟丙基)-8-喹啉基]甲基}氨基甲酸酯向来自之前步骤的3-{8-[(环丙基{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)甲基]-6-喹啉基}丙酸甲基酯(1当量)在THF(0.08M)中的溶液中添加硼氢化锂(5当量)。所得的混合物在室温搅拌14小时,随后将其用醚稀释和用1N含水NaOH猝灭。含水层被分离和用醚返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,和过滤。在真空中浓缩该滤液提供粗制品标题化合物,为无色的油。步骤9:1,1-二甲基乙基环丙基({6-[3-(甲基氧基)丙基]-8-喹啉基}甲基}氨基甲酸酯向来自之前步骤的1,1-二甲基乙基环丙基{[6-(3-羟丙基)-8-喹啉基]甲基}氨基甲酸酯(1当量)在THF(0.3M)中的溶液中添加氢化钠(60%(w/w)在石蜡油中的分散体,1.2当量)。所得的悬浮体在室温搅拌15分钟,随后添加碘代甲烷(1.4当量)。此刻的黄色溶液在室温搅拌12小时,随后添加1N含水NaOH使反应猝灭。含水层被分离和用醚返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。通过快速色谱法(二氧化硅,9∶1(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc)纯化这样获得的粗品提供标题化合物,为无色的油。步骤10:胺23向来自之前步骤的1,1-二甲基乙基环丙基({6-[3-(甲基氧基)丙基]-8-喹啉基}甲基}氨基甲酸酯(1当量)在CH
2Cl
2(0.06M)中的溶液中添加HCl(4.0M,在二氧杂环己烷中,30当量)。所得的溶液在室温搅拌6小时。反应然后用1N含水NaOH猝灭和用EtOAc提取。合并的有机提取物然后进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液提供标题化合物,为黄色油。胺24N-({3-氯-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)环丙胺步骤1:N-[(3-溴-5-氯苯基)甲基]环丙胺向3-溴-5-氯苯甲醛(1当量)和环丙基胺(1.1当量)的4∶1(v/v)MeOH∶THF溶液(0.06M)逐份添加氰基硼氢化钠(1.5当量),随后添加纯的乙酸(3当量)。所得的混合物在室温搅拌20小时。挥发物然后在真空中除去。所得的残余物吸收于醚和饱和含水NH
4Cl。含水层被分离和用醚返提取。合并的有机提取物然后用盐水洗涤,经MgSO
4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液提供粗制品标题化合物,为黄色油。步骤2:N-({3-氯-5-[(1E)-3-(甲基氧基)-1-丙烯-1-基]苯基}甲基)环丙胺向来自之前步骤的N-[(3-溴-5-氯苯基)甲基]环丙胺(1当量)的4∶1(v/v)DMF∶正丙醇溶液(0.15M)和4,4,5,5-四甲基-2-[(1E)-3-(甲基氧基)-1-丙烯-1-基]-1,3,2-二氧杂戊硼烷(2当量)添加反式-二溴双(三苯膦)钯(II)(0.05当量),随后添加碳酸钠(2M含水溶液,3当量)。反应容器被排空和用氮吹扫五次,然后在100摄氏度加热2小时。冷却的反应混合物倾倒入含水饱和NH
4Cl然后用EtOAc提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,经MgSO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,3∶7(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc)纯化提供油状标题化合物。步骤3:胺24向来自之前步骤的N-({3-氯-5-[(1E)-3-(甲基氧基)-1-丙烯-1-基]苯基}甲基)环丙胺(1当量)在EtOAc(0.2M)中的溶液中添加钯(10%(w/w),在碳上,0.4当量)。反应容器被排空和用氢吹扫两次然后在室温搅拌14小时。反应悬浮体然后滤过硅胶垫且不溶物质用EtOAc冲洗。在真空中浓缩该滤液提供标题化合物,为浅绿油。胺25N-{[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-3-基]甲基}环丙胺步骤1:1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-3-甲醛在0摄氏度向吲哚-3-甲醛(1当量)的DMF(0.1M)溶液添加氢化钠(60%(w/w)分散体,在油中,1.1当量),添加随后1-溴-3-甲氧基丙烷(1.5当量)。在50摄氏度搅拌反应混合物4小时。混合物然后用醚稀释,用水和盐水洗涤,经MgSO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,1∶1(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc)纯化提供标题化合物,为无色的油。步骤2:胺25在0摄氏度向1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-3-甲醛(1当量)的3∶1(v/v)CH
2Cl
2∶MeOH溶液(0.1M)添加环丙基胺(2当量),乙酸(2.5当量),然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.5当量)。反应慢慢地温热至室温和在室温搅拌3小时。反应然后用饱和含水NaHCO
3猝灭,用二氯甲烷提取,经MgSO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,96∶4(v/v)CH
2Cl
2∶在MeOH中2.0Mxa0NH
3)纯化提供标题化合物,为无色的油。胺263-{3,4-二氯-5-[(环丙基氨基)甲基]苯基}丙腈步骤1:(5-溴-2,3-二氯苯基)甲醇向来自胺5步骤1的5-溴-2,3-二氯苯甲醛(1当量)的5∶1(v/v)MeOH∶THF溶液(0.38M)在0摄氏度在45分钟内逐份添加硼氢化钠(1.1当量)。反应溶液在0摄氏度搅拌2小时,随后在真空中除去挥发物。所得的残余物然后在醚和10%含水HCl之间分配。含水层被分离和用醚返提取。合并的有机提取物进一步用1N含水NaOH,水和盐水洗涤,Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,9∶1(v/v)Hex∶EtOAc→3∶7(v/v)Hex∶EtOAc)纯化提供标题化合物,为白色固体。步骤2:{[(5-溴-2,3-二氯苯基)甲基]氧基}(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷向来自之前步骤的(5-溴-2,3-二氯苯基)甲醇(1当量)的DMF(0.34M)溶液添加氯(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷(1.1当量)和咪唑(1.5当量)。所得的黄色溶液在室温搅拌16小时。反应混合物然后用醚稀释和顺序地用10%含水HCl,水和盐水洗涤。醚提取物被Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液,得到粗制品标题化合物,为无色的油。步骤3:{[(2,3-二氯-5-乙烯基丙基)甲基]氧基}(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷来自之前步骤的{[(5-溴-2,3-二氯苯基)甲基]氧基}(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷(1当量)和2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(1当量)合并到2∶1(v/v)的DMF∶n-PrOH混合物(0.11M)。然后向该溶液添加乙酸钯(II)(0.05当量)和三苯膦(0.15当量),之后反复地排空容器和用氮回填充。最后,添加2N含水Na
2CO
3(2当量)且所得的双相悬浮体在90摄氏度加热8小时。此刻的黑色悬浮体被冷却至RT,用水稀释和用1∶1(v/v)己烷∶醚提取。合并的有机提取物然后进一步用1N含水NaOH,水和盐水洗涤。其然后用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液,得到粗制品标题化合物,为黑色油。步骤4:2-[3,4-二氯-5-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]乙醇来自之前步骤的{[(2,3-二氯-5-乙烯基丙基)甲基]氧基}(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷(1当量),[Ir(COD)Cl]
2(0.025当量)和DPPB(0.05当量)合并到THF(0.11M)。然后向该溶液添加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(1.3当量)且所得的红色溶液在室温搅拌16小时。最后,添加高硼酸钠(0.1M含水溶液,1当量)且此刻的黑色双相溶液在室温强烈搅拌又一8小时。含水层被分离和用醚返提取。合并的有机提取物然后进一步用1N含水NaOH,水和盐水洗涤。其然后用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液,得到黑色油。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,9∶1(v/v)Hex∶EtOAc→1∶1(v/v)EtOAc∶Hex)纯化提供标题化合物,为浅黄色油。步骤5:2-[3,4-二氯-5-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]乙基甲烷磺酸酯向来自之前步骤的2-[3,4-二氯-5-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]乙醇(1当量)的二氯甲烷(0.11M)溶液在0摄氏度添加Hunig′s碱(1.5当量)和甲磺酰氯(1.1当量)。所得的悬浮体在0摄氏度搅拌30分钟和在室温搅拌15分钟。反应然后用醚稀释和用1N含水HCl猝灭。含水层被分离和用醚返提取。合并的有机提取物进一步用1N含水NaOH,水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液而得到标题化合物,棕色油。步骤6:3-[3,4-二氯-5-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]丙腈向来自之前步骤的2-[3,4-二氯-5-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]乙基甲烷磺酸酯(1当量)的DMSO(0.4M)溶液添加氰化钾(1.3当量)。所得的溶液在80摄氏度搅拌4小时。反应然后用醚稀释和用水猝灭。含水层被分离和用醚返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液而得到标题化合物,为粉红的油。步骤7:3-[3,4-二氯-5-(羟甲基)苯基]丙腈向来自之前步骤的3-[3,4-二氯-5-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]丙腈(1当量)的THF(0.1M)溶液添加TBAF(1.0Mxa0THF溶液,1.2当量)。所得的溶液在室温搅拌3小时。反应然后用醚稀释和用水猝灭。含水层被分离和用醚返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。通过快速色谱法(二氧化硅,9∶1(v/v)Hex∶EtOAc→3∶7(v/v)Hex∶EtOAc)纯化这样获得的粗品提供标题化合物,为无色的油。步骤8:3-(3,4-二氯-5-甲酰基苯基)丙腈向来自之前步骤的3-[3,4-二氯-5-(羟甲基)苯基]丙腈(1当量)和碳酸氢钠(1.1当量)在二氯甲烷(0.1M)中的悬浮体在0摄氏度添加DMP(1.1当量)。所得的混合物在室温搅拌2小时,随后其用饱和含水NaHSO
3猝灭然后用Et
2O提取。合并的有机提取物进一步用1N含水NaOH,水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,和过滤。在真空中浓缩该滤液提供粗制品标题化合物,为白色固体。步骤9:胺26向来自之前步骤的3-(3,4-二氯-5-甲酰基苯基)丙腈(1当量)的二氯甲烷(0.11M)溶液添加硫酸镁(1当量)和环丙基胺(1.2当量)。所得的悬浮体在室温搅拌16小时。不溶物质经过滤除去和用二氯甲烷冲洗,随后在真空浓缩合并的滤液。这样获得的粗制品亚胺吸收于甲醇(0.11M),然后逐份添加硼氢化钠(3当量)。在室温搅拌反应混合物16小时。挥发物然后在真空中除去且所得的残余物在醚和1N含水NaOH之间分配。含水层被分离和用醚返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。通过快速色谱法(二氧化硅,9∶1(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc)纯化这样获得的粗品提供标题化合物,为无色的油。胺27N-(2-{3,4-二氯-5-[(环丙基氨基)甲基]苯基}乙基)丙酰胺步骤1:({[5-(2-叠氮基乙基)-2,3-二氯苯基]甲基}氧基)(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷向来自胺26步骤5的2-[3,4-二氯-5-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]乙基甲烷磺酸酯(1当量)的DMF(0.4M)溶液在室温添加叠氮化钠(5当量)。所得的溶液在室温搅拌12小时,然后在80摄氏度搅拌3小时。反应混合物然后用醚稀释和用水洗涤。含水层被分离和用醚返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液,得到粗制品标题化合物,为粉红的油。步骤2:2-[3,4-二氯-5-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]乙胺向来自之前步骤的({[5-(2-叠氮基乙基)-2,3-二氯苯基]甲基}氧基)(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷(1当量)和三苯膦(1.2当量)的THF(0.1M)溶液添加水(3当量)。所得的溶液在50摄氏度搅拌18小时。挥发物然后在真空中除去且这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,96∶4(v/v)CH
2Cl
2∶在MeOH中2.0Mxa0NH
3)纯化提供标题化合物,为无色的油。步骤3:N-{2-[3,4-二氯-5-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)-甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]-乙基}丙酰胺向来自之前步骤的2-[3,4-二氯-5-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)-甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]乙胺(1当量),Hunig′s碱(3当量)和丙酸(1.1当量)的DMF(0.2M)溶液逐份添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="21"/>六氟磷酸盐(1.2当量)。所得的反应溶液在室温搅拌48小时。此刻的微红的溶液用醚稀释和顺序地用1N含水NaOH,水和盐水洗涤。有机提取物然后用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液,得到棕色油。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,7∶3(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc)纯化提供标题化合物,为无色的油。步骤4:N-{2-[3,4-二氯-5-(羟甲基)苯基]乙基}丙酰胺向来自之前步骤的N-{2-[3,4-二氯-5-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]乙基}丙酰胺(1当量)的THF(0.12M)溶液添加TBAF(1.0Mxa0THF溶液,1.1当量)。所得的溶液在室温搅拌2小时。此刻的橙色溶液用醚稀释和用1N含水NaOH猝灭。含水层被分离和用醚返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液提供粗制品标题化合物,为浅黄色油。步骤5:N-[2-(3,4-二氯-5-甲酰基苯基)乙基]丙酰胺向来自之前步骤的N-{2-[3,4-二氯-5-(羟甲基)苯基]乙基}丙酰胺(1当量)和碳酸氢钠(1.1当量)在二氯甲烷(0.1M)中的悬浮体在0摄氏度添加DMP(1.1当量)。所得的混合物在室温搅拌2小时,随后其用饱和含水NaHSO
3猝灭然后用Et
2O提取。合并的有机提取物进一步用1N含水NaOH,水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,19∶1(v/v)Hex∶EtOAc→3∶7(v/v)Hex∶EtOAc)纯化提供标题化合物,为白色固体。步骤6:胺27向来自之前步骤的N-[2-(3,4-二氯-5-甲酰基苯基)-乙基]丙酰胺(1当量)的二氯甲烷(0.11M)溶液添加硫酸镁(1当量)和环丙基胺(1.2当量)。所得的悬浮体在室温搅拌16小时。不溶物质经过滤除去和用二氯甲烷冲洗,随后在真空浓缩合并的滤液。这样获得的粗制品亚胺吸收于甲醇(0.11M),然后逐份添加硼氢化钠(1.5当量)。在室温搅拌反应混合物8小时。挥发物然后在真空中除去且所得的残余物在EtOAc和1N含水NaOH之间分配。含水层被分离和用EtOAc返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,95∶5xa0CH
2Cl
2∶在MeOH中2.0Mxa0NH
3)纯化提供标题化合物,为无色的油。胺28N-[3-溴-5-(3-甲氧基丙基)苄基]环丙胺步骤1:3-溴-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛向烯丙基.甲基醚(3.1当量)的THF溶液(0.3M)在室温添加甲硼烷-甲基硫络合物(1.0当量)。在室温搅拌溶液30分钟。然后向该溶液顺序地添加3,5-二溴苯甲醛(1.0当量),Pd(dppf)Cl
2(0.025当量)和固体甲醇钠(1.5当量)。所得的混合物被加热到回流15小时。冷却的反应混合物用水稀释和用醚提取。合并的有机提取物经MgSO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,5∶95(v/v)EtOAc∶Hex→7∶3(v/v)EtOAc∶Hex)纯化提供标题化合物,为无色的油。步骤2:胺28来自之前步骤的3-溴-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛(1当量)和环丙基胺(2当量)合并到CH
2Cl
2(0.19M)。然后向其添加MgSO
4(1当量)且所得的悬浮体在室温搅拌23小时。不溶物质然后经过滤通过硅藻土垫除去和在真空中浓缩该滤液。这样获得的粗制品亚胺然后再吸收于MeOH(0.19M)。向该溶液逐份添加硼氢化钠(1.5当量)且所得的混合物在0摄氏度搅拌30分钟,然后在室温搅拌16小时。通过用2N含水HCl搅拌30分钟使反应猝灭。所得的混合物随后用1N含水NaOH碱化和在真空中除去挥发物。残余物用Et
2O从水提取,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液,得到标题化合物,为无色的油。胺294-[(环丙基氨基)甲基]-N-[2-(甲基氧基)乙基]-2-萘胺步骤1:3-{[2-(甲基氧基)乙基]氨基}-1-萘甲酸甲基酯刚纯化的碳酸铯(1.4当量),乙酸钯(II)(0.02当量)和外消旋-BINAP(0.03当量)合并到无水甲苯(0.25M)。容器被反复地排空和用氮回填充。最后,添加3-溴-1-萘甲酸甲基酯(1当量)和2-甲基氧基乙胺(1.2当量)且所得的混合物在100摄氏度加热20小时。此刻的黑色悬浮体被冷却至RT,用醚稀释并过滤通过硅藻土垫。在真空中浓缩该滤液提供棕色油,其可以进一步通过柱色谱法(二氧化硅,19∶1(v/v)Hex∶EtOAc→1∶1(v/v)Hex∶EtOAc)纯化,得到标题化合物,为黄色油。步骤2:3-{[2-(甲基氧基)乙基]氨基}-1-萘甲酸来自之前步骤的3-{[2-(甲基氧基)乙基]氨基}-1-萘甲酸甲基酯(1当量)吸收于2∶1(v/v)的MeOH∶THF(0.08M)混合物。然后向该溶液添加LiOH(1.0M含水溶液,3.4当量)且所得的混浊溶液在室温强烈搅拌16小时。然后在真空中除去挥发物且残余物的pH值小心地用1N含水HCl调节到约2,然后其用EtOAc提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液提供标题化合物,为黄色固体。步骤3:N-环丙基-3-{[2-(甲基氧基)乙基]氨基}-1-萘甲酰胺向来自之前步骤的3-{[2-(甲基氧基)乙基]氨基}-1-萘甲酸(1当量),Hunig′s碱(3当量)和环丙基胺(1.5当量)的DMF(0.1M)溶液逐份添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="20"/>六氟磷酸盐(1.2当量)。所得的反应溶液在室温搅拌48小时。此刻的微红的溶液用EtOAc稀释和顺序地用1N含水NaOH,水和盐水洗涤。有机提取物然后用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液,得到棕色油。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,4∶1(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc)纯化提供标题化合物,为白色固体。步骤4:胺29向来自之前步骤的N-环丙基-3-{[2-(甲基氧基)乙基]氨基}-1-萘甲酰胺(1当量)的THF溶液(0.09M)在回流添加甲硼烷-甲基硫络合物(6.2当量)。反应容器然后连接短程蒸馏器且大多数挥发物慢慢地在1小时期间内蒸馏出。此刻的棕色溶液再冷却到0摄氏度和小心地用1N含水HCl猝灭。所得的混合物在回流加热1小时以确保完全分解胺-甲硼烷络合物。用1N含水NaOH小心中和之后,含水层被分离和用EtOAc返提取。合并的有机提取物用盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液,由此获得的粗品进一步通过快速色谱法(二氧化硅,3∶2(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc)纯化以显示出标题化合物,为黄色油,其一旦静置迅速地变黑。胺303-{8-[(环丙基氨基)甲基]-6-喹啉基}丙腈步骤1:1,1-二甲基乙基{[6-(2-氰基乙烯基)-8-喹啉基]甲基}环丙基氨基甲酸酯向刚干燥的氯化锂(1.2当量)和二乙基(氰甲基)膦酸酯(1.2当量)的THF(0.13M)悬浮体添加DBU(1.2当量)。反应悬浮体在室温搅拌30分钟,随后最终添加1,1-二甲基乙基环丙基[(6-甲酰基-8-喹啉基)甲基]氨基甲酸酯(1当量,胺23,步骤5)。所得的溶液然后在室温搅拌16小时。这样获得的粗制品反应混合物用10%含水HCl猝灭和用醚提取。合并的有机提取物进一步用1N含水NaOH,水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,9∶1(v/v)Hex∶EtOAc→3∶7(v/v)Hex∶EtOAc)纯化提供标题化合物,为白色固体。步骤2:1,1-二甲基乙基{[6-(2-氰乙基)-8-喹啉基]甲基}环丙基氨基甲酸酯向来自之前步骤的1,1-二甲基乙基{[6-(2-氰基乙烯基)-8-喹啉基]甲基}环丙基氨基甲酸酯(1当量)在EtOAc(0.1M)中的溶液中添加钯(10%(w/w),在碳上,0.2当量)。所得的悬浮体被排空和反复地用氢回填充。最后,反应悬浮体在氢气填充的气球气氛下搅拌4小时。通过添加二氯甲烷使反应猝灭并过滤通过硅藻土床。该滤液然后真空浓缩。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,9∶1(v/v)Hex∶EtOAc→3∶7(v/v)Hex∶EtOAc)纯化提供标题化合物,为黄色油。步骤3:胺30向来自之前步骤的1,1-二甲基乙基{[6-(2-氰乙基)-8-喹啉基]甲基}环丙基氨基甲酸酯(1当量)的CH
2Cl
2溶液(0.05M)添加溴化锌(II)(10当量)。所得的悬浮体声处理15分钟和在室温搅拌13小时。使反应通过添加EtOAc和1N含水NaOH猝灭,然后声处理15分钟。含水相被分离和用EtOAc返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液提供标题化合物,为黄色油。胺31N-({3-[2-(甲基氧基)乙基]-1-萘基}甲基)环丙胺步骤1:3-乙烯基-1-萘甲酸甲基酯3-溴-1-萘甲酸甲基酯(1当量)和2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(1当量)合并到2∶1(v/v)的DMF∶n-PrOH(0.1M)混合物。向该溶液先添加Pd(PPh
3)
2Br
2(0.05当量),随后添加2N含水Na
2CO
3(2当量)。双相悬浮体被排空和用氮回填充三次,随后其在90摄氏度加热8小时。此刻的黑色悬浮体被冷却至RT,用水稀释和用1∶1(v/v)己烷∶醚提取。合并的有机提取物然后进一步用1N含水NaOH,10%含水HCl,水和盐水洗涤。其然后用Na
2SO
4干燥并过滤通过硅胶垫。在真空中浓缩该滤液提供粗制品标题化合物,为金黄色的油。步骤2:3-(2-羟乙基)-1-萘甲酸甲基酯来自之前步骤的3-乙烯基-1-萘甲酸甲基酯(1当量),[Ir(COD)Cl]
2(0.025当量)和DPPB(0.05当量)合并到THF(0.12M)。然后向该溶液添加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(1.2当量)且所得的红色溶液在室温搅拌16小时。最后,添加高硼酸钠(0.1M含水溶液,2当量)且此刻的黑色双相溶液在室温强烈搅拌又一12小时。含水层被分离和用醚返提取。合并的有机提取物然后进一步用1N含水NaOH,水和盐水洗涤。这然后用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液,得到浅黄色油。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,9∶1(v/v)Hex∶EtOAc→1∶1(v/v)EtOAc∶Hex)纯化提供标题化合物,为浅黄色油。步骤3:3-[2-(甲基氧基)乙基]-1-萘甲酸甲基酯来自之前步骤的3-(2-羟乙基)-1-萘甲酸甲基酯(1当量)和碘代甲烷(19当量)吸收于THF(0.3M)。然后向该溶液添加氢化钠(在油中60%xa0w/w分散体,1当量)且所得的悬浮体在室温在黑暗中搅拌18小时。挥发物然后在真空中除去且所得的残余物在醚和1N含水HCl之间分配。含水层被分离和用醚返提取。合并的有机提取物然后进一步用1N含水NaOH,水和盐水洗涤。这然后用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液,得到黄色油。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,19∶1(v/v)Hex∶EtOAc→1∶1(v/v)EtOAc∶Hex)纯化提供标题化合物,为浅黄色油。步骤4:{3-[2-(甲基氧基)乙基]-1-萘基}甲醇来自之前步骤的3-[2-(甲基氧基)乙基]-1-萘甲酸甲基酯(1当量)吸收于甲苯(0.1M)。然后向该溶液添加DIBAl-H(1.5M甲苯溶液,2.4当量)且所得的溶液在室温强烈搅拌4小时。这样获得的反应混合物用1N含水HCl猝灭和用醚提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液提供标题化合物,为无色的油。步骤5:3-[2-(甲基氧基)乙基]-1-萘甲醛向来自之前步骤的{3-[2-(甲基氧基)乙基]-1-萘基}甲醇(1当量)和碳酸氢钠(1.1当量)在二氯甲烷(0.1M)中的悬浮体在0摄氏度添加DMP(1.1当量)。所得的混合物在室温搅拌2小时,随后其用饱和含水NaHSO
3猝灭然后用Et
2O提取。合并的有机提取物进一步用1N含水NaOH,水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,19∶1(v/v)Hex∶EtOAc→1∶1(v/v)Hex∶EtOAc)纯化提供标题化合物,为无色的油。步骤6:胺31向来自之前步骤的3-[2-(甲基氧基)乙基]-1-萘甲醛(1当量)的二氯甲烷(0.15M)溶液添加硫酸镁(1当量)和环丙基胺(1.2当量)。所得的悬浮体在室温搅拌20小时。不溶物质经过滤除去和用二氯甲烷冲洗,随后在真空浓缩合并的滤液。这样获得的粗制品亚胺吸收于甲醇(0.15M)然后逐份添加硼氢化钠(1.5当量)。在室温搅拌反应混合物8小时。挥发物然后在真空中除去且所得的残余物在EtOAc和1N含水NaOH之间分配。含水层被分离和用EtOAc返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液提供标题化合物,为无色的油。胺32N-(2-{4-[(环丙基氨基)甲基]-2-萘基}乙基)乙酰胺步骤1:3-{2-[(甲磺酰)氧基]乙基}-1-萘甲酸甲基酯向来自胺31步骤2的3-(2-羟乙基)-1-萘甲酸甲基酯(1当量)和Hunig′s碱(1.5当量)的二氯甲烷(0.03M)溶液在0摄氏度添加甲磺酰氯(1.3当量)。所得的溶液在0摄氏度搅拌30分钟然后在室温搅拌15分钟。反应混合物随后用10%含水HCl猝灭。分离含水洗涤物和用醚返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,和过滤。在真空中浓缩该滤液提供粗制品标题化合物,为无色的油。步骤2:3-(2-叠氮基乙基)-1-萘甲酸酯向来自之前步骤的3-{2-[(甲磺酰)氧基]乙基}-1-萘甲酸甲基酯(1当量)的DMF(0.25M)溶液添加叠氮化钠(5当量)。所得的溶液在55摄氏度搅拌12小时然后在80摄氏度再搅拌3小时。反应混合物然后用醚稀释和用水洗涤。含水层被分离和用醚返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液,得到粗制品标题化合物,为粉红的油。步骤3:3-(2-氨基乙基)-1-萘甲酸甲基酯向来自之前步骤的3-(2-叠氮基乙基)-1-萘甲酸酯(1当量)和三苯膦(1.2当量)的THF(0.1M)溶液添加水(3当量)。所得的溶液在50摄氏度搅拌5小时。挥发物然后在真空中除去且这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,96∶4(v/v)CH
2Cl
2∶在MeOH中2.0Mxa0NH
3)纯化提供标题化合物,为无色的油。步骤4:3-[2-(乙酰氨基)乙基]-萘甲酸甲基酯向来自之前步骤的3-(2-氨基乙基)-1-萘甲酸甲基酯(1当量),Hunig′s碱(3当量)和乙酸(1.1当量)的DMF(0.2M)溶液逐份添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="20"/>六氟磷酸盐(1.1当量)。所得的反应溶液在室温搅拌48小时。此刻的微红的溶液用醚稀释和顺序地用1N含水NaOH,水和盐水洗涤。有机提取物然后用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液,得到浅黄色油。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,7∶3(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc→95∶5(v/v)CH
2Cl
2∶在MeOH中2.0Mxa0NH
3)纯化提供标题化合物,为无色的油。步骤5:N-{2-[4-(羟甲基)-2-萘基]乙基}乙酰胺来自之前步骤的3-[2-(乙酰氨基)乙基]-萘甲酸甲基酯(1当量)吸收于THF(0.18M)。然后向该溶液添加硼氢化锂(12当量)且所得的溶液在50摄氏度强烈搅拌5小时。这样获得的反应混合物进一步用醚稀释和小心地用1N含水HCl猝灭。含水层被分离和用EtOAc返提取。合并的有机提取物进一步用1N含水NaOH,水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液提供标题化合物,为白色固体。步骤6:N-[2-(4-甲酰基-2-萘基)乙基]乙酰胺向来自之前步骤的N-{2-[4-(羟甲基)-2-萘基]乙基}乙酰胺(1当量)和碳酸氢钠(1.2当量)在二氯甲烷(0.09M)中的悬浮体在0摄氏度添加DMP(1.1当量)。所得的混合物在室温搅拌18小时,随后其用饱和含水NaHSO
3猝灭然后用Et
2O提取。合并的有机提取物进一步用10%含水HCl,水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,19∶1(v/v)Hex∶EtOAc→1∶1(v/v)Hex∶EtOAc)纯化提供标题化合物,为无色的油。步骤6:胺32向来自之前步骤的N-[2-(4-甲酰基-2-萘基)-乙基]乙酰胺(1当量)的二氯甲烷(0.12M)溶液添加硫酸镁(1当量)和环丙基胺(2当量)。所得的悬浮体在室温搅拌48小时。不溶物质经过滤除去和用二氯甲烷冲洗,随后在真空浓缩合并的滤液。这样获得的粗制品亚胺吸收于甲醇(0.12M),然后逐份添加硼氢化钠(1.5当量)。在室温搅拌反应混合物3小时。挥发物然后在真空中除去且所得的残余物在EtOAc和1N含水NaOH之间分配。含水层被分离和用EtOAc返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液提供标题化合物,为无色的油。胺33N-[(2-溴苯基)甲基]环丙胺向2-溴苄基醇(1当量)的THF溶液(0.15M)添加三乙胺(1.6当量)。冷却反应混合物到0摄氏度,随后滴加甲磺酰氯(1.3当量)。所得的溶液然后慢慢地温热至室温。1.5h之后,环丙基胺(5当量)被添加到此刻的混浊的悬浮体。在又一18h后,反应混合物用醚稀释和用1N含水NaOH猝灭。有机提取物被分离,用盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,4∶1(v/v)Hex∶EtOAc→1∶4(v/v)Hex∶EtOAc)纯化提供标题化合物,为淡黄色油。胺34N-{[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-基]甲基}环丙胺步骤1:1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-甲醛吲哚-3-甲醛(1当量)溶解于DMF(0.46M)。添加氢化钠(1.3当量)且所得的溶液在室温搅拌20分钟。然后添加碘化钾(1当量)和1-溴-2-甲氧基乙烷(2当量)且反应溶液在室温搅拌48小时。反应混合物随后用盐水猝灭和用EtOAc提取。合并的有机提取物经MgSO
4干燥。过滤和在真空中浓缩该滤液提供黄色油。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,9∶1(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc)纯化提供标题化合物,为橙色油。步骤2:胺34来自之前步骤的1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-甲醛(1当量)和环丙基胺(2当量)溶解于CH
2Cl
2(0.15M)。然后添加硫酸镁(1当量)和甲酸(0.1当量)且所得的悬浮体在室温搅拌8小时。不溶物质经过滤除去和在真空中浓缩该滤液。残余物然后吸收于MeOH(0.15M)和逐份添加硼氢化钠(1.5当量)。所得的悬浮体在室温搅拌16小时。在真空中除去挥发物。所得的残余物然后吸收于醚,小心地用1N含水HCl猝灭。然后用1N含水NaOH中和。分离含水洗涤物和用醚返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,EtOAc→7∶3(v/v)EtOAc∶MeOH)纯化提供标题化合物,为橙色油。胺35N-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-基]甲基}环丙胺胺35根据描述于胺34中的程序制备,但是在步骤1中改为使用1-碘-2,2,2-三氟乙烷作为烷基化反应剂。胺36N-{[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-3-基]甲基}环丙胺胺36根据描述于胺34中的程序制备,但是在步骤1中改为使用1-碘-4,4,4-三氟丁烷作为烷基化反应剂。胺37N-[(1-丁基-1H-吲哚-3-基)甲基]环丙胺胺37根据描述于胺34中的程序制备,但是在步骤1中改为使用1-碘丁烷作为烷基化反应剂。胺38N-({1-[3-(乙氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)环丙胺胺38根据描述于胺34中的程序制备,但是在步骤1中改为使用1-溴-3-乙氧基丙烷作为烷基化反应剂。胺39N-({1-[3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)环丙胺胺39根据描述于胺34中的程序制备,但是在步骤1中改为使用1,1,1,3,3,3-六氟-2-(碘甲基)丙烷作为烷基化反应剂。胺40N-(3-{3-[(环丙基氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙基)乙酰胺步骤1:[3-(3-甲酰基-1H-吲哚-1-基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯吲哚-3-甲醛(1当量)溶解于DMF(0.15M)。添加氢化钠(1.3当量)且所得的溶液在室温搅拌20分钟。然后添加碘化四丁铵(1当量)和3-溴丙基氨基甲酸叔丁基酯(2当量)且反应溶液在室温搅拌18小时。反应混合物随后用饱和含水NH
4Cl猝灭和用EtOAc提取。合并的有机提取物经MgSO
4干燥。过滤和在真空中浓缩该滤液提供黄色油。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,7∶3(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc)纯化提供标题化合物,为微粉红色固体。步骤2:N-[3-(3-甲酰基-1H-吲哚-1-基)丙基]乙酰胺向来自之前步骤的[3-(3-甲酰基-1H-吲哚-1-基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯的二氯甲烷(0.09M)搅拌溶液添加HCl(4N溶液,在二氧杂环己烷中,45当量)。所得的溶液在室温搅拌1小时,随后在真空中除去挥发物。然后添加二氯甲烷至该红色残余物且挥发物再次在真空中除去,得到红色胶。然后向这样获得的粗制品胺添加二氯甲烷(0.09M)和三乙胺(2.2当量)。当反应溶液变成均匀时,添加乙酰氯(1.05当量)且所得的混合物在室温搅拌又一2小时。反应最后用1N含水NaOH猝灭和用二氯甲烷提取。合并的有机提取物经MgSO
4干燥,过滤和在真空中浓缩该滤液提供粗制品标题化合物,为黄色固体。步骤3:胺40来自之前步骤的N-[3-(3-甲酰基-1H-吲哚-1-基)丙基]乙酰胺(1当量)和环丙基胺(2当量)溶解于CH
2Cl
2(0.1M)。然后添加硫酸镁(2当量)和甲酸(0.2当量)且所得的悬浮体在室温搅拌20小时。不溶物质经过滤除去和在真空中浓缩该滤液。残余物然后吸收于MeOH(0.1M)和逐份添加硼氢化钠(1当量)。所得的悬浮体在室温搅拌16小时。在真空中除去挥发物。所得的残余物然后吸收于醚,小心地用1N含水HCl猝灭。然后用1N含水NaOH中和。分离含水洗涤物和用醚返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,1∶9(v/v)MeOH∶EtOAc→1∶1(v/v)EtOAc∶MeOH)纯化提供标题化合物,为白色固体。胺41N-(3-{3-[(环丙基氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙基)丙酰胺根据描述于胺40中的程序制备胺41,但是在步骤2中改为使用丙酰氯作为烷基化反应剂。胺42N-(2-{3-[(环丙基氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙基)乙酰胺根据描述于胺40中的程序制备胺42,但是在步骤1中改为使用2-溴乙基氨基甲酸叔丁基酯作为烷基化反应剂。胺43N-(2-{3-[(环丙基氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙基)丙酰胺胺42根据描述于胺40中的程序制备,但是在步骤1中改为使用2-溴乙基氨基甲酸叔丁基酯作为烷基化反应剂和在步骤2中使用丙酰氯作为烷基化反应剂。胺44N-{[1-(2-丙烯-1-基)-1H-吲哚-3-基]甲基}环丙胺步骤1:1-烯丙基-1H-吲哚-3-甲醛吲哚-3-甲醛(1当量)溶解于DMF(0.46M)。添加氢化钠(2.5当量)且所得的溶液在室温搅拌20分钟。然后添加烯丙基溴(1当量),反应溶液在室温搅拌20小时。反应混合物随后用盐水猝灭和用EtOAc提取。合并的有机提取物经MgSO
4干燥。过滤和在真空中浓缩该滤液提供黄色油。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,4∶1(v/v)Hex∶EtOAc→3∶7(v/v)Hex∶EtOAc)纯化提供标题化合物,为浅黄色油。步骤2:胺44来自之前步骤的1-烯丙基-1H-吲哚-3-甲醛(1当量)和环丙基胺(2当量)溶解于MeOH(0.05M)。然后添加氰基硼氢化钠(2当量)和乙酸(4当量)且所得的悬浮体在室温搅拌18小时。挥发物随后在真空中除去。所得的残余物然后吸收于醚,小心地用1N含水NaOH猝灭。分离含水洗涤物和用醚返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,EtOAc→4∶1(v/v)EtOAc∶MeOH)纯化提供标题化合物,为黄色油。胺45N-{[1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}环丙胺根据描述于胺44中的程序制备胺45,但是在步骤1中改为使用溴化苄作为烷基化反应剂。胺46N-{[1-(2-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}环丙胺根据描述于胺44中的程序制备胺46,但是在步骤1中改为使用碘化四丁铵(1当量)和2-吡啶甲基氯盐酸盐(1.5当量)作为烷基化混合物。胺47N-{[1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}环丙胺胺47根据描述于胺44中的程序制备,但是在步骤1中改为使用碘化四丁铵(1当量)和3-吡啶甲基氯盐酸盐(1.5当量)作为烷基化混合物。胺48N-{[1-(4-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}环丙胺胺48根据描述于胺44中的程序制备,但是在步骤1中改为使用4-吡啶甲基溴氢溴酸盐(1当量)作为烷基化反应剂。胺49N-({1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)环丙胺胺49根据描述于胺44中的程序制备,但是在步骤1中改为使用1-(溴甲基)-4-氟苯(1.5当量)作为烷基化反应剂。胺50N-({1-[(4-氯苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)环丙胺胺50根据描述于胺44中的程序制备,但是在步骤1中改为使用1-(溴甲基)-4-氯苯(1.5当量)作为烷基化反应剂。胺51N-({1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)环丙胺胺51根据描述于胺44中的程序制备,但是在步骤1中改为使用1-(溴甲基)-3-氟苯(1.5当量)作为烷基化反应剂。胺52N-({1-[(3-氯苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)环丙胺根据描述于胺44中的程序制备胺52,但是在步骤1中改为使用1-(溴甲基)-3-氯苯(1.5当量)作为烷基化反应剂。胺533-({3-[(环丙基氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯基氰胺53根据描述于胺44中的程序制备,但是在步骤1中改为使用1-(溴甲基)-3-氰基苯(1.5当量)作为烷基化反应剂。胺54N-({1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)环丙胺胺54根据描述于胺44中的程序制备,但是在步骤1中改为使用1-(溴甲基)-3-甲苯(1.5当量)作为烷基化反应剂。胺55N-({5-氟-1-[3-(甲基氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)环丙胺胺55根据描述于胺44中的程序制备,但是在步骤1中改为使用碘化四丁铵(1当量)和1-溴-3-甲氧基丙烷(2.1当量)作为烷基化混合物和5-氟-1H-吲哚-3-甲醛(1当量)作为初始吲哚。胺56N-{[6-溴-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}环丙胺步骤1:6-溴-1H-吲哚-3-甲醛向6-溴-1H-吲哚(1当量)的DMF(0.47M)溶液在0摄氏度添加三氯氧化磷(1.2当量)。所得的溶液温热至室温和在室温搅拌16小时。所得的溶液再冷却到0摄氏度然后小心地添加NaOH(2M含水溶液,2.8当量)。在室温搅拌又一2小时以后,粗制品反应混合物用水稀释和用EtOAc提取。合并的有机提取物经MgSO
4干燥。过滤和在真空中浓缩该滤液提供黄色油。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→EtOAc)纯化提供标题化合物,为棕色固体。步骤2:1-苄基-6-溴-1H-吲哚-3-甲醛来自之前步骤的6-溴-1H-吲哚-3-甲醛(1当量)溶解于DMF(0.19M)。添加氢化钠(1.5当量)且所得的溶液在室温搅拌20分钟。然后添加溴化苄(1当量),反应溶液在室温搅拌24小时。反应混合物随后用水猝灭和用EtOAc提取。合并的有机提取物经MgSO
4干燥。过滤和在真空中浓缩该滤液提供黄色油。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,4∶1(v/v)Hex∶EtOAc→3∶7(v/v)Hex∶EtOAc)纯化提供标题化合物,为黄色固体。步骤3:胺56来自之前步骤的1-苄基-6-溴-1H-吲哚-3-甲醛(1当量)和环丙基胺(2当量)溶解于MeOH(0.05M)。然后添加氰基硼氢化钠(2当量)和乙酸(4当量)且所得的悬浮体在室温搅拌16小时。挥发物随后在真空中除去。所得的残余物然后吸收于醚,小心地用1N含水NaOH猝灭。分离含水洗涤物和用醚返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,EtOAc→2∶3(v/v)EtOAc∶MeOH)纯化提供标题化合物,为黄色油。胺57N-{[1-[(3-氟苯基)甲基]-6-(甲基氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基}环丙胺胺57根据描述于胺44中的程序制备,但是在步骤2中改为使用1-(溴甲基)-3-氟苯(1.5当量)作为烷基化反应剂,且在步骤1中6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛(1当量)作为初始吲哚。胺58N-{[4-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}环丙胺胺58根据描述于胺56中的程序制备,但是在步骤1中改为使用4-甲基-1H-吲哚(1当量)作为初始吲哚,且在步骤2中溴化苄(1当量)作为烷基化反应剂。胺593-[(环丙基氨基)甲基]-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-腈胺59根据描述于胺56中的程序制备,但是在步骤1中改为使用1H-吲哚-4-腈(1当量)作为初始吲哚,且在步骤2中溴化苄(1当量)作为烷基化反应剂。胺60N-{[4-氟-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}环丙胺胺60根据描述于胺56中的程序制备,但是在步骤1中改为使用4-氟-1H-吲哚(1当量)作为初始吲哚,和在步骤2中溴化苄(1.5当量)作为烷基化反应剂。胺61N-({4-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)环丙胺胺61根据描述于胺56中的程序制备,但是在步骤1中改为使用4-氟-1H-吲哚(1当量)作为初始吲哚和在步骤2中1-(溴甲基)-3-氟苯(1.5当量)作为烷基化反应剂。胺62N-({4-氟-1-[3-(甲基氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)环丙胺胺62根据描述于胺56中的程序制备,但是在步骤1中改为使用4-氟-1H-吲哚(1当量)作为初始吲哚。此外,1-溴-3-甲氧基丙烷(2当量)和碘化四丁铵(1当量)在步骤2中用作烷基化混合物。胺63N-({4-氯-1-[3-(甲基氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)环丙胺胺63根据描述于胺56中的程序制备,但是在步骤1中改为使用4-氯-1H-吲哚(1当量)作为初始吲哚。此外,1-溴-3-甲氧基丙烷(2当量)和碘化四丁铵(1当量)用作在步骤2中的烷基化混合物。胺64N-{[4-氯-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}环丙胺胺64根据描述于胺56中的程序制备,但是在步骤1中改为使用4-氯-1H-吲哚(1当量)作为初始吲哚和在步骤2中溴化苄(1.5当量)作为烷基化反应剂。胺65N-{[4-溴-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}环丙胺胺65根据描述于胺56中的程序制备,但是在步骤1中改为使用4-溴-1H-吲哚(1当量)作为初始吲哚和在步骤2中溴化苄(1.5当量)作为烷基化反应剂。胺66N-[{4-溴-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基]环丙胺胺66根据描述于胺56中的程序制备,但是在步骤1中改为使用4-溴-1H-吲哚(1当量)作为初始吲哚和在步骤2中1-(溴甲基)-3-氟苯(1.5当量)作为烷基化反应剂。胺67N-({4-溴-1-[3-(甲基氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)环丙胺胺67根据描述于胺56中的程序制备,但是在步骤1中改为使用4-溴-1H-吲哚(1当量)作为初始吲哚。此外,1-溴-3-甲氧基丙烷(2当量)和碘化四丁铵(1当量)用作在步骤2中的烷基化混合物。胺68N-[(4-氟-1H-吲哚-3-基)甲基)环丙胺胺68根据描述于胺56中的程序制备,但是在步骤1中改为使用4-氟-1H-吲哚(1当量)作为初始吲哚。此外,步骤2不是必需的。胺691-{3-[(环丙基氨基)甲基]-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}乙酮胺69根据描述于出版专利申请WOxa02007/009250xa0A1中的程序制备。胺705-[(环丙基氨基)甲基]-1,3-双[3-(甲基氧基)丙基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮步骤1:1,3-双(3-甲氧基丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲醛向5-甲酰基尿嘧啶(1当量)的DMF(0.35M)溶液在0摄氏度顺序地添加1-溴-3-甲氧基丙烷(2.2当量)和DBU(2.2当量)。所得的溶液在室温搅拌72小时。挥发物然后在真空中除去。这样获得的粗产物混合物直接通过柱色谱法(二氧化硅,EtOAc)进行纯化,得到标题化合物,为黄色油。步骤2:胺70向来自之前步骤的1,3-双(3-甲氧基丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲醛(1当量)的二氯甲烷(0.1M)溶液添加硫酸镁(1当量)和环丙基胺(2当量)。所得的悬浮体在室温搅拌16小时。不溶物质经过滤除去和用二氯甲烷冲洗,随后在真空浓缩合并的滤液。这样获得的粗制品亚胺吸收于甲醇(0.1M),然后逐份添加硼氢化钠(1.5当量)。在室温搅拌反应混合物16小时,随后其用饱和含水NaHCO
3猝灭然后用EtOAc提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过柱色谱法(二氧化硅,CH
2Cl
2→85∶15(v/v)CH
2Cl
2∶2Mxa0NH
3,在MeOH中)纯化提供标题化合物,为白色固体。胺71N-[5-(3-甲氧基丙基)-2,3-二甲基苄基]环丙胺步骤1:5-溴-2,3-二甲基苯甲酸向2,3-二甲基苯甲酸(1当量)的搅拌乙酸溶液(0.2M)顺序地添加硝酸(12当量),水(25当量)和溴(1.1当量)。最后,在30分钟期间内滴加硝酸银(1M含水溶液,1.3当量)。在又一小时的室温搅拌后,粗制品反应混合物用水稀释和用EtOAc提取。合并的有机提取物然后用盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。在己烷中研制由此获得的粗品提供标题化合物,为黄色固体。步骤2:5-溴-N-环丙基-2,3-二甲基苯甲酰胺向来自之前步骤的5-溴-2,3-二甲基苯甲酸(1当量)的搅拌DMF(0.2M)溶液添加HATU(1.3当量),环丙基胺(1.2当量)和Hunig′s碱(3当量)。所得的反应混合物在室温搅拌18小时。反应然后用饱和含水氯化铵猝灭和用EtOAc提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,7∶3(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc)纯化提供标题化合物,为白色固体。步骤3:N-环丙基-5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1-基]-2,3-二甲基苯甲酰胺来自之前步骤的5-溴-N-环丙基-2,3-二甲基苯甲酰胺(1当量)和4,4,5,5-四甲基-2-[(1E)-3-(甲基氧基)-1-丙烯-1-基]-1,3,2-二氧杂戊硼烷(1.5当量)合并到5∶1(v/v)的DMF∶n-PrOH(0.1M)混合物。然后向该溶液添加反式-双(三苯膦)溴化钯(II)(0.05当量)且容器反复地排空和用氮回填充。最后,添加2M含水Na
2CO
3(3当量)且所得的双相悬浮体在100摄氏度加热18小时。此刻的黑色悬浮体被冷却至RT,用水稀释和用醚提取。合并的有机提取物然后用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。粗产物通过快速色谱法(二氧化硅,9∶1(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc)纯化提供标题化合物,为白色固体。步骤4:N-环丙基-5-(3-甲氧基丙基)-2,3-二甲基苯甲酰胺来自之前步骤的N-环丙基-5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1-基]-2,3-二甲基苯甲酰胺(1当量)和10%w/w披钯炭(0.05当量)被悬浮在EtOAc(0.2M)中。容器然后排空和用H
2吹扫。在气瓶填充氢气气氛下,反应悬浮体在室温搅拌6小时。反应悬浮体然后滤过硅藻土床和真空浓缩该滤液,得到标题化合物,为白色固体。步骤5:胺71向来自之前步骤的N-环丙基-5-(3-甲氧基丙基)-2,3-二甲基苯甲酰胺(1当量)在THF(0.1M)中的回流溶液装备短程蒸馏装置,滴加甲硼烷-甲硫醚络合物(6当量)。该溶液在30分钟内浓缩至0.3M和添加HCl(2N含水溶液,6.5当量)。在80摄氏度搅拌该混合物1小时,冷却至室温,用2N含水NaOH碱化和用EtOAc提取。合并的有机提取物然后用盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。粗产物通过快速色谱法(二氧化硅,9∶1(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc)纯化提供标题化合物,为浅黄色油。胺72N-[2-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苄基]环丙胺步骤1:1-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲苯向4-氯-3-甲基苯酚(1当量)在DMF(0.7M)中的搅拌溶液添加碳酸钾(1.2当量)。在50摄氏度搅拌该混合物5分钟,随后添加1-溴-2-甲氧基乙烷(1.5当量)。在70摄氏度2小时以后,冷却反应混合物至RT然后用水和醚稀释。有机相被分离和顺序地用2N含水NaOH,水和盐水洗涤。有机提取物用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液,得到标题化合物,为带黄色的油。步骤2:2-(溴甲基)-1-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)苯来自之前步骤的1-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲苯(1当量),NBS(1.1当量)和过氧苯甲酰(0.05当量)在CCl
4(0.2M)中的混合物回流2小时。挥发物然后在真空中除去且所得的残余物被悬浮在己烷中。不溶物质经过滤除去和用己烷进一步洗涤。在真空中浓缩该滤液,得到标题化合物,为无色的油。步骤3:2-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛来自之前步骤的2-(溴甲基)-1-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)苯(1当量)和NMO(3当量)在二氧杂环己烷(0.3M)中在90摄氏度搅拌6小时。反应混合物然后用饱和含水碳酸氢钠猝灭和用醚提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,9∶1(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc)纯化提供标题化合物。步骤4:胺72来自之前步骤的2-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(1当量)和环丙基胺(2当量)合并到CH
2Cl
2(0.2M)。然后向其添加MgSO
4(1.5当量)且所得的悬浮体在室温搅拌18小时。不溶物质然后经过滤通过硅藻土垫除去和在真空中浓缩该滤液。这样获得的粗制品亚胺然后再吸收于2∶1(v/v)的THF∶MeOH(0.2M)混合物。向该溶液逐份添加硼氢化钠(5当量)且所得的混合物在室温搅拌18小时。使反应用饱和含水碳酸氢钠猝灭和用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物然后用盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。粗产物通过快速色谱法(二氧化硅,9∶1(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc)纯化提供标题化合物,为带黄色的油。胺73N-(2-萘基甲基)环丙胺胺73根据描述于胺17中的程序制备,但是改为使用2-萘醛作为原材料。胺74N-({3-[(三氟甲基)硫代]苯基}甲基)环丙胺胺74根据描述于胺17中的程序制备,但是改为使用3-[(三氟甲基)硫代]苯甲醛作为原材料。胺75N-{[5-[3-(甲基氧基)丙基]-2-(甲硫基)苯基]甲基}环丙胺步骤1:5-溴-2-(甲硫基)苯甲酸甲基酯向碳酸铯(3当量)和5-溴-硫代水杨酸(1当量)的DMF(0.2M)悬浮体添加碘代甲烷(5当量)。所得的悬浮体然后在RT搅拌1小时。除去挥发物,随后添加EtOAc和饱和含水NH
4Cl。有机相被分离,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液为浅黄色油。这再次吸收在DMF(0.2M)中,顺序地添加氢化钠(3当量)和碘代甲烷(5当量)。反应容器然后被密封和在70摄氏度加热16小时。冷却至RT后,EtOAc和饱和含水NH
4Cl被添加到粗制品反应混合物。有机相被分离,经MgSO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液为棕色油。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,Hex,→3∶2(v/v)Hex∶EtOAc)纯化提供标题化合物,为浅黄色固体。步骤2:5-[3-(甲基氧基)丙基]-2-(甲硫基)苯甲酸甲基酯向9-BBN(2当量)的THF(0.29M)溶液逐滴添加烯丙基.甲基醚(2.1当量)且所得的溶液在室温搅拌直到不再观察到气体析出。反应混合物然后被加热到50摄氏度达1小时。随后向该溶液添加来自之前步骤的5-溴-2-(甲硫基)苯甲酸甲基酯(1当量),磷酸钾(2.5当量)和[1,1’-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))-二茂铁]二钯(II)二氯甲烷络合物(0.1当量)的DMF(0.34M)溶液。所得的红色悬浮体在80摄氏度加热16小时。冷却至RT后,反应用水和醚稀释。有机层被分离和进一步用水和盐水洗涤,经MgSO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,9∶1(v/v)Hex∶EtOAc→7∶3(v/v)Hex∶EtOAc)纯化提供标题化合物,为无色的油。步骤3:5-[3-(甲基氧基)丙基]-2-(甲硫基)苯甲醇来自之前步骤的5-[3-(甲基氧基)丙基]-2-(甲硫基)苯甲酸甲基酯(1当量)吸收于THF(0.1M),然后添加氢化锂铝(1当量)。这样获得的反应混合物在室温搅拌16小时。反应然后用1N含水HCl猝灭和用醚提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液提供粗制品标题化合物,为白色固体。步骤4:5-[3-(甲基氧基)丙基]-2-(甲硫基)苯甲醛向来自之前步骤的5-[3-(甲基氧基)丙基]-2-(甲硫基)苯甲醇(1当量)的二氯甲烷溶液添加碳酸氢钠(5当量)和DMP(1.1当量)。所得的反应悬浮体在室温搅拌1.5小时。使反应用饱和含水NaHSO
3猝灭然后用二氯甲烷提取。合并的有机提取物进一步用1N含水NaOH,水和盐水洗涤,经MgSO
4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液提供粗制品标题化合物,为无色的油。步骤5:胺75来自之前步骤的5-[3-(甲基氧基)丙基]-2-(甲硫基)苯甲醛(1当量)和环丙基胺(2当量)合并到CH
2Cl
2(0.1M)。然后向其添加MgSO
4(2当量)和甲酸(0.1当量),随后所得的悬浮体在室温搅拌20小时。不溶物质然后经过滤通过硅藻土垫除去和在真空中浓缩该滤液。这样获得的粗制品亚胺然后再吸收于MeOH(0.1M)。向该溶液逐份添加硼氢化钠(5当量)且所得的混合物在室温搅拌16小时。用1N含水HCl使反应猝灭,用1N含水NaOH中和且用醚提取。合并的有机提取物然后进一步用水和盐水洗涤,经MgSO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。粗产物通过快速色谱法(二氧化硅,3∶2(v/v)Hex∶EtOAc→1∶4(v/v)Hex∶EtOAc)纯化提供标题化合物,为无色的油。胺76N-[3-溴-5-(3-甲氧基丙基)-4-甲基苄基]环丙胺步骤1:3,5-二溴-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺向3,5-二溴-对甲苯甲酸(1当量)在DMF(0.4M)中的搅拌溶液添加HATU(1.3当量),环丙基胺(1.1当量)和Hunig′s碱(3当量)。所得的黄色混合物在室温搅拌18小时。反应然后用饱和含水氯化铵猝灭和用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。在醚和己烷的混合物中研制由此获得的粗品提供标题化合物,为灰白色固体。步骤2:3-溴-N-环丙基-5-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-4-甲基苯甲酰胺向来自之前步骤的3,5-二溴-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(1当量)和4,4,5,5-四甲基-2-[(1E)-3-(甲基氧基)-1-丙烯-1-基]-1,3,2-二氧杂戊硼烷(1.1当量)在DMF(0.1M)中的溶液中添加反式-双(三苯膦)溴化钯(II)(0.05当量)。容器被反复地排空和用氮回填充。最后,添加2M含水Na
2CO
3(3当量)且所得的混合物在100摄氏度加热1小时。此刻的黑色悬浮体被冷却至RT,用水稀释和用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。粗产物通过快速色谱法(二氧化硅,9∶1(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc)的纯化提供标题化合物,为黄-橙色油。步骤3:3-溴-N-环丙基-5-(3-甲氧基丙基)-4-甲基苯甲酰胺向来自之前步骤的3-溴-N-环丙基-5-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-4-甲基苯甲酰胺(1当量)在回流甲苯(0.1M)中的溶液中2小时内逐份添加苯磺酰肼(6当量)。在回流加热另一小时后,此刻的黑色反应悬浮体被冷却至RT,用饱和含水碳酸氢钠猝灭和用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物然后用盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。粗产物通过快速色谱法(二氧化硅,9∶1(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc)的纯化提供标题化合物,为黄色油。步骤4:胺76向来自之前步骤的3-溴-N-环丙基-5-(3-甲氧基丙基)-4-甲基苯甲酰胺(1当量)在THF(0.2M)中的搅拌溶液顺序地添加硼氢化钠(4当量)和BF
3-THF络合物(4.5当量)。这样获得的反应溶液在40摄氏度加热5h,冷却到0摄氏度,然后慢慢地倾倒入6N含水HCl(4.5当量)。所得的混合物在50摄氏度再加热1小时,冷却至室温,用10N含水NaOH碱化和最后用醚提取。合并的有机提取物然后进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液而得到标题化合物,为无色的油。胺76甲磺酸盐N-[3-溴-5-(3-甲氧基丙基)-4-甲基苄基]环丙胺甲磺酸盐
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="650"/>步骤1:3-溴-5-碘-4-甲基-苯甲酸向3-溴-4-甲基苯甲酸在96%硫酸(约0.58M反应浓缩物)中的搅拌溶液在1小时内添加N-碘代琥珀酰亚胺(1.1当量),保持温度在10和30摄氏度之间。反应混合物老化10分钟然后猝灭入水。过滤浆料和用水、亚硫酸氢钠溶液然后最后用水洗涤而得到标题化合物,为灰白色固体。
1Hxa0NMR(400MHz,dmso-d
6):δxa013.4(brxa0s,1H);8.30(s,1H);8.00(s,1H);2.64(s,3H)。HRMS(ES,M-H)计算值338.8518。实测值338.8516。步骤2:3-溴-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-4-甲基-苯甲酸向3-溴-5-碘-4-甲基-苯甲酸在THF(0.98M)中的搅拌溶液添加三乙胺(7.5当量)和碘化亚铜(0.01当量),随后添加PdCl
2(PPh
3)
2(0.005当量)。然后添加炔丙基甲基醚(1.5当量)且混合物被加热到约65摄氏度约24小时。混合物被冷却到20摄氏度然后用MTBE和水稀释。分离各层,有机层用水进一步洗涤。该合并的含水层进一步与MTBE和5Nxa0HCl混合。有机层用1Mxa0HCl洗涤,用3%w/v亚硫酸氢钠洗涤两次和最后用水洗涤。所得溶液浓缩至约0.38M且作为在THF中的溶液用于下一步。
1HNMR(400MHz,丙酮-d
6):δxa08.13(s,1H);8.00(s,1H);4.40(s,2H);3.41(s,3H);2.59(s,3H)。HRMS(ES,M-H)计算值280.9813。实测值280.9820。步骤3:3-溴-N-环丙基-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-4-甲基-苯甲酰胺向3-溴-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-4-甲基-苯甲酸(0.38M溶液,在THF中)添加N,N-二异丙基乙胺(1.8当量)和环丙基胺(1.35当量),保持内部温度低于25摄氏度。混合物被冷却到5摄氏度且添加2-丙烷磷酸酐(50wt%,在EtOAc中,1.5当量),同时保持内部温度低于25摄氏度。反应混合物在约20摄氏度老化1小时然后冷却到2摄氏度和添加10wt%含水NH
4Cl溶液,保持内部温度<30摄氏度。添加乙酸异丙酯且使得各层沉降。除去较低含水层。有机层然后用1Mxa0HCl洗涤,随后10%NaHCO
3溶液和最后10%NaCl溶液洗涤。有机层浓缩至约1M,随后添加甲苯。该批料然后再浓缩至约2M,所得浆料老化18小时。然后添加庚烷和过滤固体,用1∶1甲苯/庚烷的混合物洗涤和干燥而得到标题化合物,为灰白色固体。
1Hxa0NMR(500MHz,丙酮-d
6):δxa08.01(s,1H),7.92(s,1H),7.86(s,1H),4.37(s,2H),3.39(s,3H),2.95-2.89(m,1H),2.53(s,3H),0.76-0.67(m,2H),0.68-0.60(m,2H)。HRMS(ES,M+H)计算值322.0443。实测值322.0457。步骤4:3-溴-N-环丙基-5-(3-甲氧基-丙基)-4-甲基-苯甲酰胺向3-溴-N-环丙基-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-4-甲基-苯甲酰胺和氧化铂(0.04当量)在甲苯(约0.12M)中的搅拌溶液添加三乙胺(0.2当量)。所得溶液在1.8Barg氢化3小时然后过滤而除去催化剂。该溶液浓缩至约4份体积然后添加庚烷(8份体积)。所得浆料过滤,得到产物,为灰白色固体。
1Hxa0NMR(500MHz,丙酮-d
6):δxa07.87(m,2H),7.65(s,1H),3.35(t,J=6.12Hz,2H),3.27(s,3H),2.93-2.86(m,1H),2.75(t,J=7.91Hz,2H);2.39(s,3H),1.80-1.72(m,2H),0.75-0.67(m,2H),0.61-0.56(m,2H)。HRMS(ES,M+H)计算值326.0767。实测值326.0756。步骤5:胺76向硼氢化钠(2.0当量)在THF(8份体积)中的搅拌溶液添加三氟化硼THF络合物(2.5当量),保持温度<30摄氏度。然后添加3-溴-N-环丙基-5-(3-甲氧基-丙基)-4-甲基-苯甲酰胺在THF(3份体积)中的溶液和该溶液在35摄氏度老化18小时。反应混合物通过添加到5M盐酸溶液猝灭,然后混合物温热到50摄氏度和老化90分钟。冷却到20摄氏度后,添加庚烷(3份体积)和甲基叔丁基醚(3份体积)。沉降各层并除去下层。有机层用5Mxa0HCl洗涤且下面的含水层与第一含水层合并。合并的含水层被冷却至5摄氏度,然后添加48%NaOH以调节pH到14。添加甲基叔丁基醚(6.8份体积)且分层。含水层用MTBE返提取。合并的有机物浓缩至约4份体积,然后添加THF(3份体积)。该溶液温热到40摄氏度且添加甲磺酸(0.95当量)。所得浆料被冷却至环境温度,然后过滤且固体用MTBE洗涤而得到标题化合物,为灰白色固体。
1Hxa0NMR(500MHz,DMSO-d6)δxa08.87(s,2H),7.61(s,1H),7.30(s,1H),4.17(s,2H),3.35(m,J=6.23Hz,2H),3.24(s,3H),2.71-2.64(m,3H),2.34(s,3H),2.30(s,3H),1.77-1.69(m,2H),0.82-0.77(m,2H),0.77-0.70(m,2H)。HRMS(ES,M+H)计算值312.0963。实测值312.0978。胺77N-({3,5-双[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)环丙胺步骤1:N-[(3,5-二溴苯基)甲基]环丙胺3,5-二溴苯甲醛(1当量),环丙基胺(2当量)和硫酸镁(1当量)在二氯甲烷(0.1M)中搅拌20小时。不溶物质然后经过滤通过硅藻土垫除去和进一步用二氯甲烷洗涤。在真空中浓缩该滤液,得到粗制品亚胺,其然后立即再吸收于MeOH(0.1M)。向该溶液逐份添加硼氢化钠(5当量)且所得的混合物在RT搅拌4小时。用1N含水HCl使反应猝灭,用1N含水NaOH中和且用醚提取。合并的有机提取物然后进一步用水和盐水洗涤,经MgSO
4干燥,和过滤。在真空中浓缩该滤液提供标题化合物,为浅黄色油。步骤2:环丙基(3,4-二溴苄基)氨基甲酸叔丁基酯来自之前步骤的N-[(3,5-二溴苯基)甲基]环丙胺(1当量)和二碳酸二叔丁基酯(1当量)吸收于二氯甲烷(0.12M)。然后向其添加Hunig′s碱(1.3当量)且所得的混合物在室温搅拌16小时。在真空中除去挥发物且所得的残余物吸收于1∶1(v/v)的己烷和醚混合物。该悬浮体随后用10%含水HCl,水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过柱色谱法(二氧化硅,Hex→1∶1(v/v)Hex∶EtOAc)纯化提供标题化合物,为浅黄色油。步骤3:{3,5-双[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1-基]苄基}环丙基氨基甲酸叔丁基酯向来自之前步骤的环丙基(3,4-二溴苄基)氨基甲酸叔丁基酯(1当量)和4,4,5,5-四甲基-2-[(1E)-3-(甲基氧基)-1-丙烯-1-基]-1,3,2-二氧杂戊硼烷(2.2当量)在DMF(0.14M)中的溶液中添加反式-双(三苯膦)溴化钯(II)(0.1当量)。容器被反复地排空和用氮回填充。最后,添加2M含水Na
2CO
3(6当量)且所得的混合物在90摄氏度加热6小时。此刻的黑色悬浮体被冷却至RT,用水稀释和用醚提取。合并的有机提取物进一步用10%含水HCl,1N含水NaOH,水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。粗产物通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→1∶1(v/v)Hex∶EtOAc)纯化提供标题化合物,为浅黄色油。步骤4:[3,5-双(3-甲氧基丙基)苄基]环丙基氨基甲酸叔丁基酯来自之前步骤的{3,5-双[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1-基]苄基}环丙基氨基甲酸叔丁基酯(1当量)和10%xa0w/w披钯炭(0.1当量)被悬浮在EtOAc(0.05M)中。容器然后排空和用H
2吹扫。在气瓶填充氢气气氛下,反应悬浮体在室温搅拌3小时。反应悬浮体然后用二氯甲烷猝灭并过滤通过硅藻土床。在真空中浓缩该滤液,得到标题化合物,为黄色油。步骤5:胺77向来自之前步骤的[3,5-双(3-甲氧基丙基)苄基]环丙基-氨基甲酸叔丁基酯(1当量)在CH
2Cl
2(0.1M)中的溶液中添加HCl(4.0M,在二氧杂环己烷中,30当量)。所得的溶液在室温搅拌2小时。反应然后用1N含水NaOH猝灭和用醚提取。合并的有机提取物然后进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。粗产物通过快速色谱法(二氧化硅,4∶1(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc)的纯化提供标题化合物,为无色的油。胺78N-[3-(3-甲氧基丙基)-5-甲基苄基]环丙胺步骤1:(3-溴-5-甲酰基苄基)环丙基氨基甲酸叔丁基酯向正丁基锂(2.5M,在己烷中,1.2当量)的甲苯(0.1M)溶液在-10摄氏度添加正丁基溴化镁(2.0M,在THF中,0.4当量)。所得的悬浮体在-10摄氏度搅拌20分钟,随后添加环丙基(3,4-二溴苄基)氨基甲酸叔丁基酯(1当量,胺77,步骤2)。此刻的黄红色悬浮体在0摄氏度搅拌30分钟,随后在-78摄氏度将DMF(30当量)滴加干净。使得反应混合物在3小时内慢慢地温热至室温。此刻的黑色悬浮体用10%含水HCl猝灭然后用醚提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。粗产物通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→1∶1(v/v)Hex∶EtOAc)的纯化提供标题化合物,为金黄色的油。步骤2:环丙基{3-甲酰基-5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1-基]苄基}氨基甲酸叔丁基酯向来自之前步骤的(3-溴-5-甲酰基苄基)环丙基氨基甲酸叔丁基酯(1当量)和4,4,5,5-四甲基-2-[(1E)-3-(甲基氧基)-1-丙烯-1-基]-1,3,2-二氧杂戊硼烷(1当量)在DMF(0.2M)中的溶液中添加反式-双(三苯膦)溴化钯(II)(0.05当量)。容器被反复地排空和用氮回填充。最后,添加2M含水Na
2CO
3(3当量)且所得的混合物在90摄氏度加热6小时。此刻的黑色悬浮体被冷却至RT,用水稀释和用醚提取。合并的有机提取物进一步用10%含水HCl,1N含水NaOH,水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。粗产物通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→3∶7(v/v)Hex∶EtOAc)的纯化提供标题化合物,为浅黄色油。步骤3:环丙基[3-(3-甲氧基丙基)-5-甲基苄基]氨基甲酸叔丁基酯来自之前步骤的环丙基{3-甲酰基-5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1-基]苄基}氨基甲酸叔丁基酯(1当量)和10%w/w披钯炭(0.1当量)被悬浮在EtOAc(0.1M)中。容器然后排空和用H
2吹扫。在气瓶填充氢气气氛下,反应悬浮体在室温搅拌3小时。反应悬浮体然后用二氯甲烷猝灭并过滤通过硅藻土床。在真空中浓缩该滤液,得到标题化合物,为黄色油。步骤5:胺78来自之前步骤的在CH
2Cl
2(0.1M)中的环丙基[3-(3-甲氧基丙基)-5-甲基苄基]氨基甲酸叔丁基酯(1当量)中添加HCl(4.0M,在二氧杂环己烷中,30当量)。所得的溶液在室温搅拌2小时。反应然后用1N含水NaOH猝灭和用醚提取。合并的有机提取物然后进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液提供标题化合物,为无色的油。胺79N-[2-溴-3,5-双(3-甲氧基丙基)苄基]环丙胺步骤1:3,5-二溴-N-环丙基苯甲酰胺向3,5-二溴苯甲酸(1当量)在DMF(0.15M)中的搅拌溶液添加HATU(1.3当量),环丙基胺(1.1当量)和Hunig′s碱(3当量)。所得的黄色混合物在室温搅拌18小时。反应然后用饱和含水氯化铵猝灭和用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。在醚和己烷的混合物中研制由此获得的粗品提供标题化合物,为白色固体。步骤2:N-环丙基-3,5-双[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]苯甲酰胺向来自之前步骤的3,5-二溴-N-环丙基苯甲酰胺(1当量)和4,4,5,5-四甲基-2-[(1E)-3-(甲基氧基)-1-丙烯-1-基]-1,3,2-二氧杂戊硼烷(2.3当量)在DMF(0.13M)中的溶液中添加反式-双(三苯膦)溴化钯(II)(0.1当量)。容器被反复地排空和用氮回填充。最后,添加2M含水Na
2CO
3(6当量)且所得的混合物在90摄氏度加热16小时。此刻的黑色悬浮体被冷却至RT,用水稀释和用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物进一步用1N含水NaOH,10%含水HCl,水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液提供粗制品标题化合物,为黑色油。步骤3:N-环丙基-3,5-双(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺来自之前步骤的N-环丙基-3,5-双[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]苯甲酰胺(1当量)的EtOAc(0.15M)溶液通过装备有10%披钯碳筒柱的H-Cube氢化装置以1mL/min速率洗脱,用EtOAc作为洗脱液。使用在RT的全氢设置进行加氢。通过快速色谱法(二氧化硅,9∶1(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc)纯化这样获得的粗品提供标题化合物,为无色的油。步骤4:2-溴-N-环丙基-3,5-双(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺向来自之前步骤的N-环丙基-3,5-双(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺(1当量)和刚蒸馏的TMEDA(1当量)的THF(0.1M)溶液在-78摄氏度在10分钟内逐滴添加叔丁基锂(1.7M,在戊烷中,1当量)。所得的反应混合物然后在1小时内慢慢地温热至0摄氏度和在0摄氏度搅拌1小时。随着此刻的橙色反应溶液再冷却到-78摄氏度,1,2-二溴四氟乙烷在10分钟内逐滴滴加干净。除去冷却浴和在室温搅拌反应混合物18小时。反应然后用1N含水NaOH猝灭和用EtOAc提取。合并的有机提取物进一步用10%含水HCl,水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤,且真空浓缩该滤液。通过快速色谱法(二氧化硅,9∶1(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc)纯化这样获得的粗品提供标题化合物,为浅黄色油。步骤5:胺79向来自之前步骤的2-溴-N-环丙基-3,5-双(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺(1当量)在THF(0.16M)中的搅拌溶液顺序地添加硼氢化钠(4当量)和BF
3-THF络合物(4.5当量)。这样获得的反应溶液在40摄氏度加热5h,冷却到0摄氏度,然后慢慢地倾倒入6N含水HCl(4.5当量)。所得的混合物在50摄氏度再加热1小时,冷却至室温,用10N含水NaOH碱化和最后用醚提取。合并的有机提取物然后进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,4∶1(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc)纯化提供标题化合物,为无色的油。胺80N-[2-氯-3,5-双(3-甲氧基丙基)苄基]环丙胺步骤1:2-氯-N-环丙基-3,5-双(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺向2-溴-N-环丙基-3,5-双(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺(1当量,胺79,步骤4)的DMF(0.13M)溶液添加氯化铜(I)(2当量)。悬浮体被密封和在微波中在150摄氏度加热10分钟。反应然后用10%含水HCl猝灭和用EtOAc提取。合并的有机提取物进一步用1N含水NaOH,水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤,且真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,4∶1(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc)纯化提供标题化合物,为浅黄色油。步骤2:胺80向来自之前步骤的2-氯-N-环丙基-3,5-双(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺(1当量)在THF中(0.06M)的搅拌溶液顺序地添加硼氢化钠(4.2当量)和BF
3-THF络合物(4.5当量)。这样获得的反应溶液在40摄氏度加热5h,冷却到0摄氏度,然后慢慢地倾倒入6N含水HCl(4.5当量)。所得的混合物在50摄氏度再加热1小时,冷却至室温,用10N含水NaOH碱化和最后用醚提取。合并的有机提取物然后进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,4∶1(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc)纯化提供标题化合物,为无色的油。胺81N-[2-甲氧基-3,5-双(3-甲氧基丙基)苄基]环丙胺步骤1:2-甲氧基-3,5-双[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]苯甲醛向3,5-二溴-2-甲氧苯甲醛(1当量)和4,4,5,5-四甲基-2-[(1E)-3-(甲基氧基)-1-丙烯-1-基]-1,3,2-二氧杂戊硼烷(2.2当量)在DMF(0.1M)中的溶液中添加反式-双(三苯膦)溴化钯(II)(0.1当量)。容器被反复地排空和用氮回填充。最后,添加2M含水Na
2CO
3(6.5当量)且所得的混合物在90摄氏度加热16小时。此刻的黑色悬浮体被冷却至RT,用水稀释和用醚提取。合并的有机提取物进一步用1N含水NaOH,10%含水HCl,水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液提供粗制品标题化合物,为棕色油。步骤2:2-甲氧基-3,5-双(3-甲氧基丙基)苯甲醛来自之前步骤的2-甲氧基-3,5-双[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]苯甲醛(1当量)和10%w/w披钯炭(0.1当量)被悬浮在EtOAc(0.1M)中。容器然后排空和用H
2吹扫。在气瓶填充氢气气氛下,反应悬浮体在RT搅拌4小时。反应悬浮体然后用二氯甲烷猝灭并过滤通过硅藻土床。在真空中浓缩该滤液,得到粗产物,为黄色油。进一步通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→EtOAc)纯化提供标题化合物,为无色的油。步骤3:胺81来自之前步骤的2-甲氧基-3,5-双(3-甲氧基丙基)苯甲醛(1当量)和环丙基胺(2当量)合并到CH
2Cl
2(0.1M)。然后向其添加MgSO
4(1.2当量)且所得的悬浮体在室温搅拌20小时。不溶物质然后经过滤通过硅藻土垫除去和在真空中浓缩该滤液。这样获得的粗制品亚胺然后再吸收于MeOH(0.1M)。向该溶液逐份添加硼氢化钠(2当量)且所得的混合物在室温搅拌2.5小时。用1N含水HCl使反应猝灭,用1N含水NaOH中和和用醚提取。合并的有机提取物然后进一步用水和盐水洗涤,经MgSO
4干燥,和过滤。在真空中浓缩该滤液提供标题化合物,为浅黄色油。胺82N-[3-(3-甲氧基丙基)-5-(三氟甲基)苄基]环丙胺步骤1:3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛向正丁基锂(2.5M,在己烷中,0.8当量)在甲苯(0.2M)中的搅拌溶液在-15摄氏度滴加正丁基氯化镁(2.0M,在THF中,0.4当量)。20分钟之后,在10分钟内添加1,3-二溴-5-(三氟甲基)苯(1当量)在甲苯中的溶液。这样获得的反应混合物在-15摄氏度搅拌2小时,随后添加DMF(3当量)。反应温热到0摄氏度。在45分钟以后,添加饱和含水氯化铵。反应混合物用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物然后用盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。粗产物通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→1∶1(v/v)Hex∶EtOAc)的纯化提供标题化合物。步骤2:3-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-5-(三氟甲基)苯甲醛向来自之前步骤的3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛(1当量)和4,4,5,5-四甲基-2-[(1E)-3-(甲基氧基)-1-丙烯-1-基]-1,3,2-二氧杂戊硼烷(1.5当量)在DMF(0.2M)中的溶液中添加反式-双(三苯膦)溴化钯(II)(0.05当量)。容器被反复地排空和用氮回填充。最后,添加2M含水Na
2CO
3(3当量)且所得的混合物在100摄氏度搅拌2小时。此刻的黑色悬浮体被冷却至RT,用水稀释和用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。粗产物通过快速色谱法(二氧化硅,9∶1(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc)的纯化提供标题化合物,为黄色油。步骤3:N-[3-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-5-(三氟甲基)苄基]环丙胺来自之前步骤的3-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-5-(三氟甲基)苯甲醛(1当量)和环丙基胺(2当量)合并到CH
2Cl
2(0.2M)。然后向其添加MgSO
4(1.5当量)且所得的悬浮体在室温搅拌18小时。不溶物质然后经过滤通过硅藻土垫除去和在真空中浓缩该滤液。这样获得的粗制品亚胺然后再吸收于2∶1(v/v)的THF∶MeOH(0.2M)混合物。向该溶液逐份添加硼氢化钠(5当量)且所得的混合物在室温搅拌18小时。使反应用饱和含水碳酸氢钠猝灭和用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物然后用盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。粗产物通过快速色谱法(二氧化硅,9∶1(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc)的纯化提供标题化合物。步骤5:胺82来自之前步骤的N-[3-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-5-(三氟甲基)苄基]环丙胺(1当量)和10%w/w披钯炭(0.1当量)被悬浮在EtOAc(0.03M)中。容器然后排空和用H
2吹扫。在气瓶填充氢气气氛下,反应悬浮体在室温搅拌过夜。反应然后滤过硅藻土床和真空浓缩该滤液。粗产物通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→1∶9(v/v)Hex∶EtOAc)的纯化提供标题化合物,为无色的油。胺833-[(环丙基氨基)甲基]-5-(3-甲氧基丙基)苯酚胺83根据描述于出版专利申请WOxa02007/009250xa0A1中的程序制备。胺84N-(3-溴-5-碘代苄基)环丙胺步骤1:(3-溴-5-碘代苯基)甲醇向3-溴-5-碘苯甲酸(1.0当量)在THF(0.2M)中的溶液中在室温添加甲硼烷-甲基硫络合物(1.5当量)。在3天的室温搅拌以后,反应混合物谨慎地用2N含水HCl猝灭和用醚提取。合并的有机提取物用1N含水NaOH,水和盐水洗涤,经MgSO
4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液提供标题化合物,为无色的油。步骤2:3-溴-5-碘代苯甲醛来自之前步骤的(3-溴-5-碘代苯基)甲醇(1.0当量)和戴斯-马丁氧化剂(1.18当量)的混合物在室温在二氯甲烷中(0.1M)搅拌45分钟。反应混合物用醚稀释,滤过柱形的二氧化硅,且二氧化硅用3∶1(v/v)的己烷∶EtOAc混合物洗涤。在真空中浓缩该滤液和通过再次通过柱形的二氧化硅,用3∶1(v/v)的己烷∶EtOAc混合物洗脱,得到标题化合物,为浅黄色固体。步骤3:胺84来自之前步骤的3-溴-5-碘代苯甲醛(1当量)和环丙基胺(2当量)合并到CH
2Cl
2(0.1M)。然后向其添加MgSO
4(1当量)且所得的悬浮体在室温搅拌20小时。不溶物质然后经过滤通过硅藻土垫除去和在真空中浓缩该滤液。这样获得的粗制品亚胺然后再吸收于MeOH(0.5M)。向该溶液逐份添加硼氢化钠(1.5当量)且所得的混合物在0摄氏度搅拌30分钟,然后在室温搅拌2小时。通过用2N含水HCl搅拌25分钟使反应猝灭,用1N含水NaOH碱化和真空浓缩。残余物用醚从水提取,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液,得到标题化合物,为淡黄色油。胺85N-环丙基-6-(3-甲氧基丙基)茚满-1-胺步骤1:6-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]茚满-1-酮向6-溴茚满-1-酮(1当量)和4,4,5,5-四甲基-2-[(1E)-3-(甲基氧基)-1-丙烯-1-基]-1,3,2-二氧杂戊硼烷(1.3当量)在DMF(0.1M)中的溶液中添加反式-双(三苯膦)溴化钯(II)(0.05当量)。容器被反复地排空和用氮回填充。最后,添加2M含水Na
2CO
3(3当量)且所得的混合物在100摄氏度搅拌1小时。此刻的黑色悬浮体被冷却至RT,用水稀释和用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。粗产物通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→1∶1(v/v)Hex∶EtOAc)的纯化提供标题化合物,为浅褐色的固体。步骤2:N-环丙基-6-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]茚满-1-胺向来自之前步骤的6-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]茚满-1-酮(1当量)在MeOH中(2M)的溶液中添加环丙基胺(2当量)和异丙氧化钛(IV)(1.3当量)。在室温搅拌溶液1小时,随后在0摄氏度添加硼氢化钠(1当量)。在30分钟以后,添加水且混合物用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物然后用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。粗产物通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→1∶9(v/v)Hex∶EtOAc)的纯化提供标题化合物。步骤3:胺85来自之前步骤的N-环丙基-6-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]茚满-1-胺(1当量)和10%w/w披钯炭(0.1当量)被悬浮在EtOAc(0.2M)中。容器然后排空和用氢气吹扫。在气瓶填充氢气气氛下,反应悬浮体在室温搅拌3小时。反应然后滤过硅藻土床和真空浓缩该滤液,得到标题化合物。胺86N-环丙基-7-(3-甲氧基丙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺胺86根据描述于胺85中的程序制备,但是改为使用7-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮作为原材料。胺873-{3-溴-5-[(环丙基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-1-丙醇向胺76(1当量)的氯仿(0.1M)溶液添加碘代三甲基硅烷(6当量)。所得的红色溶液在室温在黑暗中搅拌18小时。使反应用甲醇猝灭,随后在真空中除去挥发物。所得的残余物然后在醚和10%含水HCl之间分配。含水层被分离,小心地用1N含水NaOH使得pH为约8且用EtOAc提取。合并的EtOAc提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。粗产物通过快速色谱法(二氧化硅,97∶3(v/v)CH
2Cl
2∶在MeOH中2.0Mxa0NH
3,→94∶6(v/v)CH
2Cl
2∶在MeOH中2.0Mxa0NH
3)的纯化提供标题化合物,为无色的油。胺88N-[3-溴-5-(3-乙氧基丙基)-4-甲基苄基]环丙胺步骤1:3-溴-5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1-基]-4-甲基苯甲酸甲基酯向3,5-二溴-4-甲基苯甲酸甲基酯(1当量)和4,4,5,5-四甲基-2-[(1E)-3-(甲基氧基)-1-丙烯-1-基]-1,3,2-二氧杂戊硼烷(1.1当量)在DMF(0.1M)中的溶液中添加反式-双(三苯膦)溴化钯(II)(0.02当量)。容器被反复地排空和用氮回填充。最后,添加2M含水Na
2CO
3(3当量)且所得的混合物在100摄氏度加热2小时。此刻的黑色悬浮体被冷却至RT,用水稀释和用醚提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。粗产物通过快速色谱法(二氧化硅,9∶1(v/v)Hex∶EtOAc→1∶1(v/v)Hex∶EtOAc)的纯化提供标题化合物,为无色的油。步骤2:3-溴-5-(3-甲氧基丙基)-4-甲基苯甲酸甲基酯向来自之前步骤的3-溴-5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1-基]-4-甲基苯甲酸甲基酯(1当量)的二氯甲烷(0.2M)溶液添加Crabtree′s催化剂(0.01当量)。所得的橙红溶液用氢鼓泡10分钟以活化催化剂,然后在室温在静态的氢气瓶气氛下搅拌3小时。最后,在真空中去除挥发物提供粗制品标题化合物,为黄色油。步骤3:3-溴-5-(3-碘丙基)-4-甲基苯甲酸甲基酯向来自之前步骤的3-溴-5-(3-甲氧基丙基)-4-甲基苯甲酸甲基酯(1当量)的氯仿(0.1M)溶液添加碘代三甲基硅烷(10当量)。所得的红色溶液在室温在黑暗中搅拌18小时。使反应用甲醇猝灭,随后在真空中除去挥发物。所得的残余物然后吸收于醚,顺序地用10%含水HCl,1N含水NaOH,水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。粗产物通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→3∶7(v/v)Hex∶EtOAc)的纯化提供标题化合物,为橙色油。步骤4:3-溴-5-(3-乙氧基丙基)-4-甲基苯甲酸乙基酯向来自之前步骤的3-溴-5-(3-碘丙基)-4-甲基苯甲酸甲基酯(1当量)的乙醇(0.1M)溶液添加刚制备好的乙醇钠(3当量)。所得的溶液在回流加热18小时。冷却至RT后,在真空中除去挥发物。所得的残余物然后吸收于醚和进一步用10%含水HCl,1N含水NaOH,水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。粗产物通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→1∶1(v/v)Hex∶EtOAc)的纯化提供标题化合物,为黄色油。步骤5:3-溴-5-(3-乙氧基丙基)-4-甲基苯甲醛向来自之前步骤的3-溴-5-(3-乙氧基丙基)-4-甲基苯甲酸乙基酯(1当量)的二氯甲烷(0.07M)溶液添加DIBAL-H(在甲苯中1.5M溶液,2.2当量)。所得的溶液在室温搅拌1.5小时,然后小心地用10%含水HCl猝灭。含水层被分离和用醚返提取。合并的有机提取物进一步用盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗制品醇再次吸收在二氯甲烷(0.07M)中,然后添加戴斯-马丁氧化剂(1.0当量)和碳酸氢钠(1.2当量)。在搅拌在室温40分钟以后,反应混合物用醚稀释和顺序地用饱和含水NaHSO
3,1N含水NaOH,水和盐水洗涤。有机提取物用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。粗产物通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→1∶1(v/v)Hex∶EtOAc)的纯化提供标题化合物,为无色的油。步骤6:胺88来自之前步骤的3-溴-5-(3-乙氧基丙基)-4-甲基苯甲醛(1当量)和环丙基胺(2当量)合并到CH
2Cl
2(0.1M)。然后向其添加MgSO
4(1当量)且所得的悬浮体在室温搅拌20小时。不溶物质然后经过滤通过硅藻土垫除去和在真空中浓缩该滤液。这样获得的粗制品亚胺然后再吸收于MeOH(0.5M)。向该溶液逐份添加硼氢化钠(1.5当量)且所得的混合物在0摄氏度搅拌30分钟,然后在室温搅拌2小时。通过用2N含水HCl搅拌25分钟使反应猝灭,用1N含水NaOH碱化和真空浓缩。残余物用醚从水提取,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液,得到标题化合物,为无色的油。胺89N-{3-溴-5-[3-(二氟甲氧基)丙基]-4-甲基苄基}环丙胺步骤1:3-溴-5-(3-羟丙基)-4-甲基苯甲酸甲基酯向3-溴-5-(3-甲氧基丙基)-4-甲基苯甲酸甲基酯(1当量,胺88,步骤2)的氯仿(0.1M)溶液添加碘代三甲基硅烷(3当量)。所得的红色溶液在室温在黑暗中搅拌18小时。使反应用甲醇猝灭,随后在真空中除去挥发物。所得的残余物然后吸收于醚,顺序地用10%含水HCl,1N含水NaOH,水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。粗产物通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→3∶7(v/v)Hex∶EtOAc)的纯化提供标题化合物,为浅黄色油。步骤2:3-溴-5-[3-(二氟甲氧基)丙基]-4-甲基苯甲酸甲基酯向来自之前步骤的3-溴-5-(3-羟丙基)-4-甲基苯甲酸甲基酯(1当量)和硫酸钠(0.2当量)的乙腈(0.6M)悬浮体在50摄氏度在10分钟期间内滴加二氟(氟磺酰基)乙酸(1当量)。完成添加之后,反应悬浮体在50摄氏度加热又一16小时。反应混合物然后冷却至室温,倾倒入水和用醚提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。粗产物通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→1∶1(v/v)Hex∶EtOAc)的纯化提供标题化合物,为无色的油。步骤3:3-溴-5-[3-(二氟甲氧基)丙基]-4-甲基苯甲醛向来自之前步骤的3-溴-5-[3-(二氟甲氧基)丙基]-4-甲基苯甲酸甲基酯(1当量)的二氯甲烷(0.07M)溶液添加DIBAL-H(1.5M溶液,在甲苯中,2.2当量)。所得的溶液在室温搅拌1.5小时,然后小心地用10%含水HCl猝灭。含水层被分离和用醚返提取。合并的有机提取物进一步用盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗制品醇再次吸收在二氯甲烷(0.07M)中,然后添加戴斯-马丁氧化剂(1.0当量)和碳酸氢钠(1.2当量)。在搅拌在室温40分钟以后,反应混合物用醚稀释和顺序地用饱和含水NaHSO
3,1N含水NaOH,水和盐水洗涤。有机提取物用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。粗产物通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→1∶1(v/v)Hex∶EtOAc)的纯化提供标题化合物,为无色的油。步骤6:胺89来自之前步骤的3-溴-5-[3-(二氟甲氧基)丙基]-4-甲基苯甲醛(1当量)和环丙基胺(2当量)合并到CH
2Cl
2(0.1M)。然后向其添加MgSO
4(1当量)且所得的悬浮体在室温搅拌20小时。不溶物质然后经过滤通过硅藻土垫除去和在真空中浓缩该滤液。这样获得的粗制品亚胺然后再吸收于MeOH(0.5M)。向该溶液逐份添加硼氢化钠(1.5当量)且所得的混合物在0摄氏度搅拌30分钟,然后在室温搅拌2小时。通过用2N含水HCl搅拌25分钟使反应猝灭,用1N含水NaOH碱化和真空浓缩。残余物用醚从水提取,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液,得到标题化合物,为无色的油。胺90N-(3-苄基-5-甲基苄基)环丙胺步骤1:3-苄基-5-甲基苯甲醛向(3-甲酰基-5-甲基苯基)硼酸(1当量)的DME溶液(0.1M)添加氟化铯(3当量),四(三苯膦)钯(0.1当量)和溴化苄(1.2当量)。混合物回流3h,冷却至RT和用饱和含水碳酸氢钠猝灭。混合物用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物然后用盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。粗产物通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→7∶3(v/v)Hex∶EtOAc)的纯化提供标题化合物。步骤2:胺90来自之前步骤的3-苄基-5-甲基苯甲醛(1当量)和环丙基胺(2当量)合并到CH
2Cl
2(0.2M)。然后向其添加MgSO
4(1.5当量)且所得的悬浮体在室温搅拌18小时。不溶物质然后经过滤通过硅藻土垫除去和在真空中浓缩该滤液。这样获得的粗制品亚胺然后再吸收于2∶1(v/v)的THF∶MeOH(0.2M)混合物。向该溶液逐份添加硼氢化钠(10当量)且所得的混合物在室温搅拌18小时。使反应用饱和含水碳酸氢钠猝灭和用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物然后用盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。粗产物通过快速色谱法(二氧化硅,CH
2Cl
2→9∶1(v/v)CH
2Cl
2∶EtOH)的纯化提供标题化合物。胺91N-[3-溴-5-(3-氟苄基)-4-甲基苄基]环丙胺步骤1:3-溴-5-甲酰基-4-甲基苯甲酸甲基酯向3-溴-5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1-基]-4-甲基苯甲酸甲基酯(1当量,胺88,步骤1)的二氯甲烷(0.16M)溶液在-78摄氏度用刚产生的臭氧鼓泡直到观察到持续的蓝色。反应容器然后充分地用氮吹扫,随后添加三苯膦(1.1当量)。所得的混合物慢慢地在6小时内温热至室温。挥发物然后在真空中除去且所得的残余物被悬浮在1∶1(v/v)的己烷和醚混合物中。不溶物质经过滤通过硅胶垫除去。在真空中浓缩这样获得的该滤液提供白色固体。粗产物通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→1∶1(v/v)Hex∶EtOAc)的进一步纯化提供标题化合物,为白色固体。步骤2:3-溴-5-(羟甲基)-4-甲基苯甲酸甲基酯向来自之前步骤的3-溴-5-甲酰基-4-甲基苯甲酸甲基酯(1当量)的甲醇(0.1M)溶液逐份添加硼氢化钠(4当量)。所得的混合物在室温搅拌3小时。反应随后用冷的10%含水HCl猝灭和用醚提取。合并的有机提取物然后用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液提供标题化合物,为白色固体。步骤3:3-溴-5-(碘甲基)-4-甲基苯甲酸甲基酯向三苯膦(1.1当量)的二氯甲烷(0.05M)溶液添加碘(1.1当量)。所得的橙黄色悬浮体在室温搅拌30分钟,随后添加咪唑(1.2当量)和最后添加来自之前步骤的3-溴-5-(羟甲基)-4-甲基苯甲酸甲基酯(1当量)。此刻的浅黄色溶液在室温搅拌另一30分钟。在真空中除去挥发物且残余物用1∶1(v/v)的己烷和醚混合物研制。不溶物质然后经过滤通过硅胶垫除去。在真空中浓缩该滤液提供标题化合物,为白色固体。步骤4:-3-溴-5-(3-氟苄基)-4-甲基苯甲酸甲基酯向CuCN(2当量)的THF(0.1M)悬浮体在-78摄氏度在5分钟期间内添加3-氟苯基溴化镁(0.5M溶液,在THF中,4当量)。所得的混合物在-78摄氏度搅拌20分钟然后在0摄氏度搅拌又一20分钟。此刻的黄色悬浮体再冷却到-78摄氏度,随后添加来自之前步骤的3-溴-5-(碘甲基)-4-甲基苯甲酸甲基酯(1当量)。所得的混合物在-78摄氏度搅拌20分钟,在0摄氏度搅拌又一20分钟和最后在室温搅拌16小时。粗制品反应混合物用3∶1(v/v)的饱和含水NH
4Cl∶浓NH
4OH混合物猝灭然后用醚提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。粗产物通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→1∶1(v/v)Hex∶EtOAc)的进一步纯化提供标题化合物,为无色的油。步骤5:3-溴-5-(3-氟苄基)-4-甲基苯甲醛向来自之前步骤的3-溴-5-(3-氟苄基)-4-甲基苯甲酸甲基酯(1当量)的二氯甲烷(0.1M)溶液添加DIBAL-H(1.5M溶液,在甲苯中,2.2当量)。所得的溶液在室温搅拌1.5小时,然后小心地用10%含水HCl猝灭。含水层被分离和用醚返提取。合并的有机提取物进一步用盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗制品醇再次吸收在二氯甲烷中(0.1M)然后添加戴斯-马丁氧化剂(1.0当量)和碳酸氢钠(1.2当量)。在室温搅拌40分钟以后,反应混合物用醚稀释和顺序地用饱和含水NaHSO
3,1N含水NaOH,水和盐水洗涤。有机提取物用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。粗产物通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→1∶1(v/v)Hex∶EtOAc)的纯化提供标题化合物,为无色的油。步骤6:胺91来自之前步骤的3-溴-5-(3-氟苄基)-4-甲基苯甲醛(1当量)和环丙基胺(2当量)合并到CH
2Cl
2(0.1M)。然后向其添加MgSO
4(1当量)且所得的悬浮体在室温搅拌20小时。不溶物质然后经过滤通过硅藻土垫除去和在真空中浓缩该滤液。这样获得的粗制品亚胺然后再吸收于MeOH(0.1M)。向该溶液逐份添加硼氢化钠(1.5当量)且所得的混合物在0摄氏度搅拌30分钟,然后在室温搅拌2小时。通过用2N含水HCl搅拌25分钟使反应猝灭,用1N含水NaOH碱化和真空浓缩。残余物用醚从水提取,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液,得到标题化合物,为无色的油。胺92{3-溴-5-[(环丙基氨基)甲基]-2-甲基苯基}(3-氟苄基)甲酮步骤1:3-溴-5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1-基]-4-甲基苯甲醛向3-溴-5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1-基]-4-甲基苯甲酸甲基酯(1当量,胺88,步骤1)的二氯甲烷(0.1M)溶液添加DIBAL-H(1.5M溶液,在甲苯中,2.2当量)。所得的溶液在室温搅拌1.5小时,然后小心地用10%含水HCl猝灭。含水层被分离和用醚返提取。合并的有机提取物进一步用盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗制品醇再次吸收在二氯甲烷中(0.1M)然后添加戴斯-马丁氧化剂(1.0当量)和碳酸氢钠(1.2当量)。在室温搅拌40分钟以后,反应混合物用醚稀释和顺序地用饱和含水NaHSO
3,1N含水NaOH,水和盐水洗涤。有机提取物用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。粗产物通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→1∶1(v/v)Hex∶EtOAc)的纯化提供标题化合物,为无色的油,其静置时固化。步骤2:N-{3-溴-5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1-基]-4-甲基苄基}环丙胺来自之前步骤的3-溴-5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1-基]-4-甲基苯甲醛(1当量)和环丙基胺(2当量)合并到CH
2Cl
2(0.1M)。然后向其添加MgSO
4(1当量)且所得的悬浮体在室温搅拌20小时。不溶物质然后经过滤通过硅藻土垫除去和在真空中浓缩该滤液。这样获得的粗制品亚胺然后再吸收于MeOH(0.1M)。向该溶液逐份添加硼氢化钠(1.5当量)且所得的混合物在0摄氏度搅拌30分钟,然后在室温搅拌2小时。通过用2N含水HCl搅拌25分钟使反应猝灭,用1N含水NaOH碱化和真空浓缩。残余物用醚从水提取,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液,得到标题化合物,为无色的油。步骤3:{3-溴-5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1-基]-4-甲基苄基}环丙基氨基甲酸叔丁基酯来自之前步骤的N-{3-溴-5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1-基]-4-甲基苄基}-环丙胺(1当量)和二碳酸二叔丁基酯(1.1当量)吸收于二氯甲烷(0.11M)。然后向其添加Hunig′s碱(1.2当量)且所得的混合物在室温搅拌3小时。在真空中除去挥发物且所得的残余物吸收于1∶1(v/v)的己烷和醚混合物。该悬浮体随后用10%含水HCl,水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过柱色谱法(二氧化硅,Hex→1∶1(v/v)Hex∶EtOAc)纯化提供标题化合物,为无色的油。步骤4:(3-溴-5-甲酰基-4-甲基苄基)环丙基氨基甲酸叔丁基酯来自之前步骤的{3-溴-5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1-基]-4-甲基苄基}环丙基氨基甲酸叔丁基酯(1当量)的二氯甲烷(0.08M)溶液在-78摄氏度用刚产生的臭氧鼓泡直到观察到持续的蓝色。反应容器然后充分地用氮吹扫,随后添加三苯膦(1当量)。所得的混合物慢慢地在16小时内温热至室温。挥发物然后在真空中除去且所得的残余物被悬浮在1∶1(v/v)的己烷和醚混合物中。不溶物质经过滤通过硅胶垫除去。浓缩这样获得的滤液在真空中提供无色的油。粗产物通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→1∶1(v/v)Hex∶EtOAc)的进一步纯化提供标题化合物,为无色的油。步骤5:{3-溴-5-[(3-氟苯基)(羟基)甲基]-4-甲基苄基}-环丙基氨基甲酸叔丁基酯向来自之前步骤的(3-溴-5-甲酰基-4-甲基苄基)环丙基氨基甲酸叔丁基酯(1当量)的THF(0.13M)溶液在0摄氏度添加3-氟苯基溴化镁(0.5M,在THF中,1.1当量)。所得的溶液在2小时内慢慢地温热至室温,随后其用饱和含水NH
4Cl猝灭。含水层被分离和用醚返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。粗产物通过快速色谱法(二氧化硅,Hex→1∶1(v/v)Hex∶EtOAc)的进一步纯化提供标题化合物,为无色的油。步骤6:[3-溴-5-(3-氟苯甲酰基)-4-甲基苄基]环丙基氨基甲酸叔丁基酯向来自之前步骤的{3-溴-5-[(3-氟苯基)(羟基)甲基]-4-甲基苄基}环丙基氨基甲酸叔丁基酯(1当量)的二氯甲烷(0.1M)溶液添加戴斯-马丁氧化剂(1.0当量)和碳酸氢钠(1.2当量)。在室温搅拌1小时以后,反应混合物用醚稀释和顺序地用饱和含水NaHSO
3,1N含水NaOH,水和盐水洗涤。有机提取物用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液,得到标题化合物,为无色的油。步骤7:胺92向在CH
2Cl
2(0.1M)中来自之前步骤的[3-溴-5-(3-氟苯甲酰基)-4-甲基苄基]环丙基氨基甲酸叔丁基酯(1当量)添加HCl(4.0M,在二氧杂环己烷中,20当量)。所得的溶液在室温搅拌2小时。反应然后用1N含水NaOH猝灭和用醚提取。合并的有机提取物然后进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液提供标题化合物,为无色的油。在表2中的芳烃组成部分如下合成。表2
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="738"/>芳烃14-溴-2-(甲基氧基)吡啶芳烃1根据如下描述的程序制备:Fraley,M.E.等人Biorganicxa0&xa0Medicinalxa0Chemistryxa0Lettersxa02002,12,3537-3542。芳烃24-溴-2,3-二甲基-6-[(苯基甲基)氧基]吡啶4-溴-5,6-二甲基-2(1H)-吡啶酮(1当量),根据如下描述的程序制备:McElroy,W.T.;DeShong,P.Organicxa0Lettersxa02003,5,4779-4782,被悬浮在苯(0.13M)中。然后向其添加碳酸银(0.6当量)和溴化苄(1.2当量),随后悬浮体在45摄氏度在黑暗中加热3天。反应悬浮体被冷却至RT,用苯稀释并过滤通过硅藻土床。该滤液用饱和含水NaHCO
3洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。通过柱色谱法(二氧化硅,Hex→10∶1(v/v)Hex∶EtOAc)纯化提供标题化合物,为无色的油。芳烃34-碘-3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}吡啶步骤1:2-{[(甲基氧基)甲基]氧基}吡啶3-吡啶酚(1当量)吸收于2∶1(v/v)的DMF∶THF(0.9M)混合物。然后向其在-15摄氏度添加叔丁醇钾(1.1当量)且所得的悬浮体在-15摄氏度搅拌25分钟,随后在15分钟内滴加氯甲甲醚(1.1当量)。混合物然后在1小时内温热至室温且在室温搅拌又一2小时。反应混合物然后真空浓缩且所得的残余物在EtOAc和水之间分配。含水层被分离和用EtOAc返提取。合并的有机提取物然后用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,滤过二氧化硅短柱和真空浓缩该滤液,得到标题化合物,为无色的油。步骤2:芳烃3向来自之前步骤的2-{[(甲基氧基)甲基]氧基}吡啶(1当量)在醚(0.16M)中的溶液中在-78摄氏度在30分钟期间内逐滴添加叔丁基锂(1.7M,在戊烷中,1.1当量)。这在-78摄氏度搅拌15分钟,随后在30分钟期间内滴加碘(0.5M,在醚中,1.2当量)。反应混合物然后在-78摄氏度搅拌1小时,随后使反应用水猝灭。含水层被分离和用醚返提取。合并的有机提取物顺序地用10%含水NaHSO
3,水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液提供浅褐色的粉末。这样获得的粗品通过柱色谱法(二氧化硅,9∶1(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc)纯化提供标题化合物,为白色固体。芳烃42-(苄氧基)-4-溴吡啶向4-溴-2-氟吡啶(1当量),苯甲醇(1.2当量)和二苯并-18-冠醚-6(0.05当量)在甲苯(0.4M)中的溶液中添加氢氧化钾(2当量)。然后连接Dean-Stark装置且反应悬浮体在回流加热3小时。冷却至RT后,反应混合物用己烷稀释然后滤过硅藻土垫。在真空中浓缩该滤液提供黄色油。这样获得的粗品通过柱色谱法(二氧化硅,97∶3(v/v)Hex∶Et
2O)纯化提供标题化合物,为无色的油。羧酸1羧酸结构单元(羧酸1;(3S,4S)-1′-甲基-2′-氧代-3,4,5,6,1′,2′-六氢-2H-[4,4′]联吡啶基-1,3-二羧酸1-叔丁基酯)合成如下。
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="694"/>步骤1:4-溴-2-甲氧基吡啶4-溴-2-氯吡啶,甲醇钠(1.6当量)和甲苯(6.1份体积)被加热到95摄氏度达40小时。添加甲苯(6.1份体积)和水(3份体积)并除去下部含水相。有机相用水(1.5份体积)洗涤然后蒸发挥发物而得到油状标题化合物。HRMS(ES,M+H)计算值187.9711。实测值187.9711。步骤2:2′-甲氧基-5,6-二氢-2H-[4,4′]联吡啶基-1,3-二羧酸3-乙酯1-三氟甲基酯乙酸钾(2.0当量),双(频哪醇基(pinacolato))二硼(1.05当量)和市售可得的Pd(Cl)
2dppf.二氯甲烷络合物(0.02当量)混合在2-甲基THF(6.5份体积)和N,N-二甲基乙酰胺(1份体积)中。添加在2-甲基THF(3.4份体积)中的4-溴-2-甲氧基吡啶且混合物被加热到85摄氏度达4小时然后冷却到25摄氏度。添加溶于水(4.9份体积)的碳酸氢钾(3.0当量),然后添加3-(乙氧羰基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基三氟甲烷磺酸盐(1.02当量)。3-(乙氧羰基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基三氟甲烷磺酸盐可以使用已知用于获得类似化合物的方法使用市售可得的β酮酯(以下的1)获得,其中在氮上的三氟乙酰胺(trifluoracetacetamide)基团是Boc基团。
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="661"/>添加另外的Pd(Cl)
2dppf.二氯甲烷络合物(0.005当量)且批料被加热到85摄氏度达2小时,随后冷却到20摄氏度且沉降。除去下部含水相且有机相用水洗涤然后通过硅胶柱塞。有机溶液浓缩至约11.6份体积,然后添加市售可得的HBF
4.OEt
2(1.1当量)。批料被冷却至20摄氏度,老化18小时然后通过蒸馏进一步除去4份体积溶剂且浆料被冷却至-1摄氏度。所得浆料过滤且固体用乙酸异丙酯洗涤,得到标题化合物,为灰白色固体。
1Hxa0NMR(400MHz,dmso-d
6)δxa012.2(brxa0s,1H),8.17(d,J=5.2Hz,1H),6.90(d,J=4.8Hz,1H),6.81-6.79(m,1H),4.43-4.35(m,2H),3.97-3.83(m,5H),3.82-3.75(m,2H),2.62-2.55(m,2H),0.92-0.83(m,3H)。HRMS(ES,M+H)计算值359.1219。实测值359.1237。步骤3:(3R,4S)-2′-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[4,4′]联吡啶基-1,3-二羧酸3-乙酯1-三氟甲基酯2′-甲氧基-5,6-二氢-2H-[4,4′]联吡啶基-1,3-二羧酸3-乙酯1-三氟甲基酯在2-甲基THF(6.4份体积)和二氯甲烷(1.5份体积)中浆化且添加HBF
4.OEt
2(0.1当量)。催化剂溶液通过如下来制备:在二氯甲烷(0.12份体积)中溶解市售可得的双(2-甲代烯丙基)(COD)Ru(II)(0.01当量)和市售可得的(R)-1-[(S)-二-2-呋喃基膦基]二茂铁基]乙基二-叔丁基膦(0.0125当量)且被添加到上述的浆料。浆料然后被加热到50摄氏度且用氢加压到8bar。在老化2小时以后,批料被冷却至20摄氏度。添加NaHCO
3含水溶液(1.5当量)且使各层沉降。下部的含水相被流掉和废弃。10wt%NaCl溶液洗涤有机层且除去和废弃下部的含水相。该溶液在真空中蒸馏至就产物而言的约2份体积,然后添加DMF(2份体积)且所得溶液用于下一步。HRMS(ES,M+H)计算值361.1375。实测值361.1367。步骤4:(3R,4S)-1′-甲基-2′-氧代-3,4,5,6,1’,2’-六氢-2H-[4,4′]联吡啶基-1,3-二羧酸3-乙酯1-三氟甲基酯向(3R,4S)-1′-甲基-2′-氧代-3,4,5,6,1’,2’-六氢-2H-[4,4′]联吡啶基-1,3-二羧酸3-乙酯1-三氟甲基酯作为在DMF/2-MeTHF中的溶液的搅拌溶液添加三甲基碘化亚砜
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="20"/>(1.5当量),氢氧化镁(1.5当量)和水(1.0当量)。浆料被加热到100摄氏度达5小时然后冷却到环境温度。添加二氯甲烷(3份体积)和乙酸异丙酯(5份体积),随后添加4Mxa0HCl(2.5当量)。然后分离各相且下部的含水相用二氯甲烷(1.89份体积)提取并且合并有机相。有机相用25wt%LiCl溶液洗涤。有机层在真空中蒸馏至就产物而言的约5份体积并且结晶该产物。继续蒸馏到约2.5份体积(就产物而言),然后添加甲基-叔丁基醚(1份体积)且浆料冷却到-3摄氏度,老化2小时然后过滤。固体用甲基-叔丁基醚洗涤而得到产物,为白色固体。
1Hxa0NMR(400MHz,dmso-d
6):δxa07.61-7.56(m,1H),6.18-6.13(m,2H),4.59-4.55(m,0.6H),4.47-4.40(m,0.4H),4.08-3.95(m,1H),3.92-3.82(m,2H),3.69-3.53(m,0.4H),3.45-3.25(m,4.6H),3.12-2.95(m,1H),2.34-2.18(m,1H),1.85-1.75(m,1H),1.03-0.96(m,3H)。HRMS(ES,M+H)计算值361.1375。实测值361.1392。步骤5:(3S,4S)-1′-甲基-2′-氧代-3,4,5,6,1’,2’-六氢-2H-[4,4′]联吡啶基-1,3-二羧酸1-叔丁基酯向液(3R,4S)-1′-甲基-2′-氧代-3,4,5,6,1’,2’-六氢-2H-[4,4′]联吡啶基-1,3-二羧酸3-乙酯1-三氟甲基酯在乙醇(4.1份体积)中的搅拌溶添加乙醇钠(1.20当量)。混合物老化30分钟然后添加水(1.20当量)。在1小时老化以后,添加Boc酸酐(1.20当量)且该溶液老化1小时。添加氢氧化钠(2M,5.00当量)且该溶液被加热到70摄氏度达1小时。混合物被冷却到30摄氏度,且该溶液浓缩至约8份体积,除去大多数乙醇。该溶液用MTBE(2.5份体积)洗涤。含水层被分离然后用c.HCl酸化得到浆料。然后添加2-甲基四氢呋喃(6份体积)且混合物迅速地搅拌,其后使得各层分离。除去含水层,收集有机层。含水层然后再被装料到萃取器和用MeTHF(2份体积)返提取。两次的有机馏份然后再装料到萃取器,用50%氯化钠溶液洗涤。收集有机层和真空浓缩,得到泥泞的浅黄色固体。固体在MTBE(6份体积)中浆化和在室温搅拌18小时。浆料过滤入并用MTBE洗涤,得到标题化合物,为灰白色固体。
1Hxa0NMR(500MHz,CHCl
3):δ7.30-7.26(m,1H),6.74(s,1H),6.25(dd,J=6.96,2.00Hz,1H),4.44(s,1H),4.30(s,1H),3.52(s,3H),3.09-2.73(m,3H),2.59(s,1H),1.77(d,J=13.10Hz,1H),1.61(d,J=12.58Hz,1H),1.48(s,9H)。HRMS(ES,M+H)计算值337.1763。实测值337.1768。实施例1反式-N-环丙基-N-[(2,3-二氯苯基)甲基]-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="215"/>步骤1:1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢-1,3(2H)-吡啶二甲酸酯向1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-5,6-二氢-1,3(2H)-吡啶二甲酸酯(1当量)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5′-八甲基-2,2’-双-1,3,2-二氧杂戊硼烷(1.1当量)的二氧杂环己烷溶液(0.17M)添加乙酸钾(3当量)。悬浮体被排空和用氮气回填充。最后,以一快速部分添加[1,1’-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]二氯钯(II)(0.03当量)且反应悬浮体在80摄氏度加热14小时。反应然后通过添加二乙醚和饱和含水NH
4Cl猝灭。含水层被分离和用醚返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过柱色谱法(二氧化硅,95∶5→80∶20(v/v)甲苯∶EtOAc)纯化提供标题化合物,为金黄色的油。步骤2:1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基2′-(甲基氧基)-5,6-二氢-4,4′-二吡啶-1,3(2H)-二甲酸酯向来自之前步骤的3-乙基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢-1,3(2H)-吡啶二甲酸1-(1,1-二甲基乙基)酯(1当量)和芳烃1(1当量)的n-PrOH溶液(0.15M)添加碳酸钠(2M含水溶液,3当量)。悬浮体被排空和用氮气回填充。最后,以一快速部分添加[1,1’-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]二氯钯(II)(0.03当量)并且反应悬浮体在80摄氏度加热14小时。反应然后通过添加二乙醚和饱和含水NH
4Cl猝灭。含水层被分离和用醚返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过柱色谱法(二氧化硅,95∶5(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc)纯化提供标题化合物,为白色固体。步骤3:顺式-1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基4-[2-(甲基氧基)-4-吡啶基]-1,3-哌啶二甲酸酯向来自之前步骤的3-乙基2′-(甲基氧基)-5,6-二氢-4,4′-二吡啶-1,3(2H)-二甲酸1-(1,1-二甲基乙基)酯(1当量)的MeOH溶液(0.1M)添加镁屑(3.3当量)。悬浮体被排空和用氮气回填充。最后,反应混合物在室温声处理3.5小时,在此期间镁屑消失。反应然后通过添加二乙醚和饱和含水NH
4Cl猝灭。含水层被分离和用醚返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过柱色谱法(二氧化硅,90∶10(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc)纯化提供标题化合物,为无色的油。步骤4:反式-1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基4-[2-(甲基氧基)-4-吡啶基]-1,3-哌啶二甲酸酯向来自之前步骤的顺式-1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基4-[2-(甲基氧基)-4-吡啶基]-1,3-哌啶二甲酸酯(1当量)的乙醇溶液(0.1M)添加刚制备的乙醇钠(1.1当量)。所得的黄橙色溶液在55摄氏度加热12小时。挥发物然后在真空中除去且残余物在二乙醚和饱和含水NH
4Cl之间分配。含水层被分离和用醚返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过柱色谱法(二氧化硅,90∶10(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc)纯化提供标题化合物,为无色的油。步骤5:反式-1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1,3-哌啶二甲酸酯向来自之前步骤的反式-1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基4-[2-(甲基氧基)-4-吡啶基]-1,3-哌啶二甲酸酯(1当量)的乙腈悬浮体(0.1M)和碘化钠(3当量)添加净碘代甲烷(3当量)。反应容器然后密封和在45摄氏度加热3天。挥发物然后在真空中除去和残余物在EtOAc和饱和含水NH
4Cl之间分配。含水层被分离和用EtOAc返提取。合并的有机提取物进一步用1N含水NaOH,水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过柱色谱法(二氧化硅,80∶20(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc→95∶5(v/v)CH
2Cl
2∶在MeOH中2.0Mxa0NH
3)纯化提供标题化合物,为无色的油。步骤6:反式-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酸向来自之前步骤的反式-1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1,3-哌啶二甲酸酯(1当量)的3∶2(v/v)THF∶MeOH溶液(0.07M)添加氢氧化锂(1M含水溶液,3.1当量)。所得的混浊的溶液在室温搅拌强烈18小时。挥发物然后在真空中除去且残余物在EtOAc和10%含水HCl之间分配。含水层被分离和用EtOAc返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液提供标题化合物,为白色固体。步骤7:反式-1,1-二甲基乙基3-({环丙基[(2,3-二氯苯基)甲基]氨基}羰基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1-哌啶甲酸酯向来自之前步骤的反式-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酸(1当量),Hunig′s碱(3当量)和胺1(1当量)的DMF(0.1M)溶液逐份添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="23"/>六氟磷酸盐(1.2当量)。所得的反应溶液在室温搅拌48小时。此刻的微红溶液用EtOAc稀释和顺序地用10%含水HCl,1N含水NaOH和盐水洗涤。有机提取物然后用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液,得到黄色油。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,7∶3(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc→95∶5(v/v)CH
2Cl
2∶在MeOH中2.0Mxa0NH
3)纯化提供标题化合物,为白色泡沫。步骤8:反式-N-环丙基-N-[(2,3-二氯苯基)甲基]-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺向来自之前步骤的反式-1,1-二甲基乙基3-({环丙基[(2,3-二氯苯基)甲基]氨基}羰基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1-哌啶甲酸酯(1当量)的CH
2Cl
2溶液(0.05M)添加HCl(4.0M二氧杂环己烷溶液,30当量)。所得的溶液在室温搅拌3小时。在真空中去除挥发物后,所得的残余物直接负载到充填在MeOH中94∶6(v/v)CH
2Cl
2∶2.0Mxa0NH
3的二氧化硅柱。用相同的溶剂体系洗脱提供标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):434。实施例2反式-N-[{5-氯-2-[3-(甲基氧基)丙基]-4-吡啶基}甲基]-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="214"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺2作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):473。实施例3反式-N-({2-氯-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="186"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺3作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):472。实施例4反式-N-({2-氯-5-[2-(甲基氧基)乙基]苯基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="230"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺4作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):458。实施例5反式-N-环丙基-N-({2,3-二氯-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="220"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺5作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):508。1HNMR(CDCl
3)δ(ppm):0.65-0.68(m,2H),0.89-0.94(m,2H),1.60-1.90(m,6H),2.49-2.63(m,3H),2.76-2.90(m,2H),2.95-3.04(m,1H),3.19-3.24(m,1H),3.27-3.38(m,6H),3.48-3.55(m,4H),4.49(d,J=15.6Hz,1H),4.56(d,J=15.6Hz,1H),6.05-6.09(m,1H),6.46(s,1H),6.70(s,1H),7.13(d,J=6.9Hz,1H),7.19(s,1H)。人肾素IC
50(缓冲剂):0.3nM。人肾素IC
50(血浆):1.3nM。实施例6反式-N-环丙基-N-({2,3-二氯-5-[2-(甲基氧基)乙基]苯基}甲基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="207"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺6作为原材料。获得标题化合物,为无色的油。MS(ESI+,M+H):492。实施例7反式-N-环丙基-N-({2-甲基-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="217"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺7作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):452。实施例8反式-N-环丙基-N-({2-甲基-5-[2-(甲基氧基)乙基]苯基}甲基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="193"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺8作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):438。实施例9反式-N-环丙基-N-({2,3-二氟-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="236"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺9作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):474。实施例10反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-({3-(甲基氧基)-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="214"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺10作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):468。实施例11反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-({3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="239"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺11作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):512。实施例12反式-N-环丙基-4-(1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-({3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="258"/>步骤1:1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基5,6-二氢-4,4′-二吡啶-1,3(2H)-二甲酸酯向1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-5,6-二氢-1,3(2H)-吡啶二甲酸酯(1当量)和4-吡啶基硼酸(1.1当量)的1∶1(v/v)乙醇∶甲苯溶液(0.18M)添加碳酸钠(2M含水溶液,2.6当量)。悬浮体被排空和用氮气回填充。最后,以一快速部分添加四(三苯膦)钯(0)(0.04当量)并且反应悬浮体在80摄氏度加热18小时。反应然后用饱和含水NH
4Cl猝灭和用EtOAc提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过柱色谱法(二氧化硅,80∶20(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc)纯化提供标题化合物,为金黄色的油。步骤2:顺式-1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基4-(4-吡啶基)-1,3-哌啶二甲酸酯向来自之前步骤的1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基5,6-二氢-4,4′-二吡啶-1,3(2H)-二甲酸酯(1当量)的MeOH溶液(0.2M)添加镁屑(3当量)。悬浮体被排空和用氮气回填充。最后,反应混合物在室温声处理2小时,在此期间镁屑消失。反应然后通过添加EtOAc和1N含水NaOH猝灭。含水层被分离和用EtOAc返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液提供标题化合物,为金黄色的油。步骤3:反式-1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基4-(4-吡啶基)-1,3-哌啶二甲酸酯向来自之前步骤的顺式-1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基4-(4-吡啶基)-1,3-哌啶二甲酸酯(1当量)的乙醇溶液(0.4M)添加刚制备的乙醇钠(1.1当量)。所得的黄-橙色溶液在60摄氏度加热12小时。挥发物然后在真空中除去和残余物在EtOAc和饱和含水NH
4Cl之间分配。含水层被分离和用EtOAc返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,用活性炭处理,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过柱色谱法(二氧化硅,80∶20(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc)纯化提供标题化合物,为浅黄色油。步骤4:反式-1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基4-(1-氧桥-4-吡啶基)-1,3-哌啶二甲酸酯向来自之前步骤的反式-1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基4-(4-吡啶基)-1,3-哌啶二甲酸酯(1当量)的二氯甲烷溶液(0.1M)添加3-氯过氧苯甲酸(1当量)。所得的无色的溶液在室温搅拌13小时。反应然后用饱和含水NaHSO
3和1N含水NaOH猝灭。含水层被分离和用EtOAc返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液提供标题化合物,为白色固体。步骤5:反式-1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基4-(1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1,3-哌啶二甲酸酯向来自之前步骤的反式-1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基4-(1-氧桥-4-吡啶基)-1,3-哌啶二甲酸酯(1当量)的甲苯溶液(0.06M)添加三乙胺(3当量)。反应容器浸于冰水浴中,三氟醋酐(3当量)在5分钟期间内滴加干净。所得的黄色溶液温热慢慢地至室温,然后使其在室温搅拌18小时。使反应通过添加EtOAc和饱和含水NH
4Cl猝灭。含水层被分离和用EtOAc返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的胶粘的橙色油立即吸收于乙醇(0.1M)。然后在0摄氏度向其添加氢氧化钠(2M含水溶液,3当量)和硫酸二乙酯(4当量)。所得的橙色溶液慢慢地至温热室温然后使其在室温搅拌42小时。在真空中除去挥发物且残余物在EtOAc和水之间分配。含水层被分离和用EtOAc返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过柱色谱法(二氧化硅,95∶5(v/v)CH
2Cl
2∶在MeOH中2.0Mxa0NH
3)纯化提供标题化合物,为浅黄色泡沫。步骤6:反式-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酸向来自之前步骤的反式-1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基4-(1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1,3-哌啶二甲酸酯(1当量)的3∶2(v/v)THF∶MeOH溶液(0.07M)添加氢氧化锂(1M含水溶液,3.1当量)。所得的混浊的溶液在室温搅拌强烈18小时。挥发物然后在真空中除去且残余物在EtOAc和10%含水HCl之间分配。含水层被分离和用EtOAc返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液提供标题化合物,为白色固体。步骤7:反式-1,1-二甲基乙基3-{[环丙基({3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)氨基]羰基}-4-(1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1-哌啶甲酸酯向来自之前步骤的反式-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酸(1当量),Hunig′s碱(3当量)和胺11(1当量)的DMF溶液逐份添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="21"/>六氟磷酸盐(1.2当量)。所得的反应溶液在室温搅拌48小时。此刻的微红溶液用EtOAc稀释和顺序地用10%含水HCl,1N含水NaOH和盐水洗涤。有机提取物然后用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液,得到黄色油。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,7∶3(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc→95∶5(v/v)CH
2Cl
2∶在MeOH中2.0Mxa0NH
3)纯化提供标题化合物,为白色泡沫。步骤8:反式-N-环丙基-4-(1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-({3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-3-哌啶甲酰胺向来自之前步骤的反式-1,1-二甲基乙基3-{[环丙基({3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)氨基]羰基}-4-(1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1-哌啶甲酸酯(1当量)的CH
2Cl
2溶液(0.07M)添加HCl(4.0M二氧杂环己烷溶液,30当量)。所得的溶液在室温搅拌3小时。在真空中去除挥发物后,所得的残余物直接负载到充填了93∶7(v/v)CH
2Cl
2∶在MeOH中的2.0Mxa0NH
3的二氧化硅柱。用相同的溶剂体系洗脱提供标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):526。人肾素IC
50(缓冲剂):200nM。人肾素IC
50(血浆):460nM。实施例13反式-N-环丙基-N-({3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-4-(1,5,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="301"/>步骤1:1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基2’,3’-二甲基-6′-[(苯基甲基)氧基]-5,6-二氢-4,4′-二吡啶-1,3(2H)-二甲酸酯向1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢-1,3(2H)-吡啶二甲酸酯(1当量,实施例1,步骤1)和芳烃2(1当量)的3∶1(v/v)甲苯∶乙醇溶液(0.085M)添加碳酸钠(2M含水溶液,3当量)。悬浮体被排空和用氮气回填充。最后,以一快速部分添加[1,1’-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]二氯钯(II)(0.06当量)并且反应悬浮体在80摄氏度加热18小时。反应然后通过添加二乙醚和饱和含水NH
4Cl猝灭。含水层被分离和用醚返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过柱色谱法(二氧化硅,95∶5(v/v)Hex∶EtOAc→70∶30(v/v)EtOAc∶Hex)纯化提供标题化合物,为无色的油。步骤2:顺式-1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基4-{2,3-二甲基-6-[(苯基甲基)氧基]-4-吡啶基}-1,3-哌啶二甲酸酯向来自之前步骤的1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基2’,3’-二甲基-6′-[(苯基甲基)氧基]-5,6-二氢-4,4′-二吡啶-1,3(2H)-二甲酸酯(1当量)的MeOH溶液(0.09M)添加镁屑(3.3当量)。悬浮体被排空和用氮气回填充。最后,反应混合物在室温声处理3小时,在此期间镁屑消失。反应然后通过添加二乙醚和饱和含水NH
4Cl猝灭。含水层被分离和用醚返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过柱色谱法(二氧化硅,95∶5(v/v)Hex∶EtOAc→1∶1(v/v)Hex∶EtOAc)纯化提供标题化合物,为浅黄色油。步骤3:反式-1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基4-{2,3-二甲基-6-[(苯基甲基)氧基]-4-吡啶基}-1,3-哌啶二甲酸酯向来自之前步骤的顺式-1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基4-{2,3-二甲基-6-[(苯基甲基)氧基]-4-吡啶基}-1,3-哌啶二甲酸酯(1当量)的乙醇溶液(0.1M)添加刚制备的乙醇钠(1.2当量)。所得的黄-橙色溶液在55摄氏度加热16小时。挥发物然后在真空中除去和残余物在EtOAc和饱和含水NH
4Cl之间分配。含水层被分离和用EtOAc返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过柱色谱法(二氧化硅,90∶10(v/v)Hex∶EtOAc→1∶1(v/v)Hex∶EtOAc)纯化提供标题化合物,为浅黄色油。步骤4:反式-1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基4-(6-羟基-2,3-二甲基-4-吡啶基)-1,3-哌啶二甲酸酯向来自之前步骤的反式-1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基4-{2,3-二甲基-6-[(苯基甲基)氧基]-4-吡啶基}-1,3-哌啶二甲酸酯(1当量)的乙醇溶液(0.07M)添加钯(10%w/w,在碳上,0.1当量)。所得的悬浮体被排空和用氢吹扫。在气瓶填充的氢气氛下,在室温搅拌反应混合物2小时。反应然后用CH
2Cl
2猝灭,滤过硅藻土床且不溶物质用EtOAc冲洗。在真空中浓缩该滤液提供标题化合物,为白色固体。步骤5:反式-1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基4-(1,5,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1,3-哌啶二甲酸酯向来自之前步骤的反式-1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基4-(6-羟基-2,3-二甲基-4-吡啶基)-1,3-哌啶二甲酸酯(1当量)和氢化钠(60%分散体,在油中,2当量)的DMF悬浮体(0.11M)添加碘代甲烷(1.5当量)。所得的混合物然后在RT搅拌18小时。使反应通过添加EtOAc和饱和含水NH
4Cl猝灭。含水相被分离和用EtOAc返提取。合并的有机提取物顺序地用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过柱色谱法(二氧化硅,95∶5(v/v)CH
2Cl
2∶在MeOH中2.0Mxa0NH
3)纯化提供标题化合物,为浅黄色泡沫。步骤6:反式-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(1,5,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酸向来自之前步骤的反式-1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基4-(1,5,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1,3-哌啶二甲酸酯(1当量)的3∶2(v/v)THF∶MeOH溶液(0.07M)添加氢氧化锂(1M含水溶液,3.1当量)。所得的混浊的溶液在室温搅拌强烈18小时。挥发物然后在真空中除去且残余物在EtOAc和10%含水HCl之间分配。含水层被分离和用EtOAc返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液提供标题化合物,为白色固体。步骤7:反式-1,1-二甲基乙基3-{[环丙基({3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)氨基]羰基}-4-(1,5,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1-哌啶甲酸酯向来自之前步骤的反式-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(1,5,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酸(1当量),Hunig′s碱(3当量)和胺11(1当量)的DMF(0.1M)溶液逐份添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="21"/>六氟磷酸盐(1.2当量)。所得的反应溶液在室温搅拌48小时。此刻的微红溶液用EtOAc稀释和顺序地用10%含水HCl,1N含水NaOH和盐水洗涤。有机提取物然后用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液,得到黄色油。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,7∶3(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc→95∶5(v/v)CH
2Cl
2∶在MeOH中2.0Mxa0NH
3)纯化提供标题化合物,为白色固体。步骤8:反式-N-环丙基-N-({3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-4-(1,5,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺向来自之前步骤的反式-1,1-二甲基乙基3-{[环丙基({3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)氨基]羰基}-4-(1,5,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1-哌啶甲酸酯(1当量)的CH
2Cl
2溶液(0.06M)添加HCl(4.0M二氧杂环己烷溶液,30当量)。所得的溶液在RT搅拌4小时。在真空中去除挥发物后,所得的残余物直接负载到充填在MeOH中94∶6(v/v)CH
2Cl
2∶2.0Mxa0NH
3的二氧化硅柱。用相同的溶剂体系洗脱提供标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):540。人肾素IC
50(缓冲剂):25nM。人肾素IC
50(血浆):80nM。实施例14反式-N-环丙基-4-(1-甲基-5-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-({3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="316"/>步骤1:1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基3′-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-5,6-二氢-4,4′-二吡啶-1,3(2H)-二甲酸酯向1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢-1,3(2H)-吡啶二甲酸酯(1当量,实施例1,步骤1)和芳烃3(1当量)的3∶1(v/v)甲苯∶乙醇溶液(0.1M)添加碳酸钠(2M含水溶液,3当量)。悬浮体被排空和用氮气回填充。最后,[1,1’-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]二氯钯(II)(0.06当量)以一快速部分添加并且反应悬浮体在80摄氏度加热16小时。反应然后通过添加EtOAc和水猝灭。含水层被分离和用EtOAc返提取。合并的有机提取物进一步用1N含水NaOH,水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过柱色谱法(二氧化硅,90∶10(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc)纯化提供标题化合物,为浅黄色油。步骤2:顺式-1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基4-(3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-4-吡啶基)-1,3-哌啶二甲酸酯向来自之前步骤的1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基3′-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-5,6-二氢-4,4′-二吡啶-1,3(2H)-二甲酸酯(1当量)的MeOH溶液(0..09M)添加镁屑(3.3当量)。悬浮体被排空和用氮气回填充。最后,反应混合物在室温声处理1.5小时,在此期间镁屑消失。反应然后通过添加EtOAc和1N含水NaOH猝灭。含水层被分离和用EtOAc返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液提供标题化合物,为浅黄色油。步骤3:反式-1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基4-(3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-4-吡啶基)-1,3-哌啶二甲酸酯向来自之前步骤的顺式-1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基4-(3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-4-吡啶基)-1,3-哌啶二甲酸酯(1当量)的乙醇溶液(0.1M)添加刚制备的乙醇钠(1.2当量)。所得的黄橙色溶液在55摄氏度加热16小时。挥发物然后在真空中除去和残余物在EtOAc和饱和含水NH
4Cl之间分配。含水层被分离和用EtOAc返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过柱色谱法(二氧化硅,95∶5(v/v)Hex∶EtOAc→1∶1(v/v)Hex∶EtOAc)纯化提供标题化合物,为浅黄色油。步骤4:反式-1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基4-(3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-1-氧桥-4-吡啶基)-1,3-哌啶二甲酸酯向来自之前步骤的反式-1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基4-(3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-4-吡啶基)-1,3-哌啶二甲酸酯(1当量)的二氯甲烷溶液(0.1M)添加3-氯过氧苯甲酸(1当量)。所得的无色的溶液在室温搅拌13小时。反应然后用饱和含水NaHSO
3和1N含水NaOH猝灭。含水层被分离和用EtOAc返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液提供标题化合物,为白色固体。步骤5:反式-1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基4-(1-甲基-5-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1,3-哌啶二甲酸酯向来自之前步骤的反式-1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基4-(3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-1-氧桥-4-吡啶基)-1,3-哌啶二甲酸酯(1当量)的甲苯溶液(0.06M)添加三乙胺(3当量)。反应容器浸于冰-水浴中,三氟醋酐(3当量)在2分钟期间内滴加干净。所得的黄色溶液温热慢慢地至室温,然后使其在室温搅拌18小时。使反应通过添加EtOAc和饱和含水NH
4Cl猝灭。含水层被分离和用EtOAc返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的胶粘的橙色油立即吸收于甲醇(0.06M)。然后在0摄氏度向其添加氢氧化钠(2M含水溶液,3当量)和硫酸二甲酯(4当量)。所得的橙色溶液慢慢地温热至室温然后使其在室温搅拌18小时。在真空中除去挥发物且残余物在EtOAc和饱和含水NH
4Cl之间分配。含水层被分离和用EtOAc返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过柱色谱法(二氧化硅,95∶5(v/v)CH
2Cl
2∶在MeOH中2.0Mxa0NH
3)纯化提供标题化合物,为淡紫色泡沫。步骤6:反式-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(1-甲基-5-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酸向来自之前步骤的反式-1-(1,1-二甲基乙基)3-乙基4-(1-甲基-5-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1,3-哌啶二甲酸酯(1当量)的3∶2(v/v)THF∶MeOH溶液(0.04M)添加氢氧化锂(1M含水溶液,3当量)。所得的混浊的溶液在室温搅拌强烈达24小时。挥发物然后在真空中除去且残余物在EtOAc和10%含水HCl之间分配。含水层被分离和用EtOAc返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液提供标题化合物,为粉红的固体。步骤7:反式-1,1-二甲基乙基3-{[环丙基({3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)氨基]羰基}-4-(1-甲基-5-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1-哌啶甲酸酯向来自之前步骤的反式-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(1-甲基-5-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酸(1当量),Hunig′s碱(3当量)和胺11(1当量)的DMF(0.1M)溶液逐份添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="21"/>六氟磷酸盐(1.2当量)。所得的反应溶液在室温搅拌48小时。此刻的微红溶液用EtOAc稀释和顺序地用10%含水HCl,1N含水NaOH和盐水洗涤。有机提取物然后用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液,得到紫色油。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,96∶4(v/v)CH
2Cl
2∶在MeOH中2.0Mxa0NH
3)纯化提供标题化合物,为带粉红色的泡沫。步骤8:反式-N-环丙基-4-(1-甲基-5-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-({3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-3-哌啶甲酰胺向来自之前步骤的反式-1,1-二甲基乙基3-{[环丙基({3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)氨基]羰基}-4-(1-甲基-5-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1-哌啶甲酸酯(1当量)的CH
2Cl
2溶液(0.02M)添加溴化锌(II)(10当量)。所得的悬浮体声处理15分钟和在室温搅拌13小时。使反应通过添加EtOAc和1N含水NaOH猝灭,然后声处理15分钟。含水相被分离和用EtOAc返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,90∶10(v/v)CH
2Cl
2∶在MeOH中2.0Mxa0NH
3)纯化提供标题化合物,为无色的油。MS(ESI+,M+H):572。实施例15反式-N-环丙基-N-{[2,3-二氯-5-(3-氰基丙基)苯基]甲基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="202"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺12作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的Boc-脱保护。获得标题化合物,为浅绿泡沫。MS(ESI+,M+H):502。实施例16反式-N-{[5-(3-氰基丙基)-2,3-二氟苯基]甲基}-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="209"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺13作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的Boc-脱保护。获得标题化合物,为浅绿泡沫。MS(ESI+,M+H):469。实施例17反式-N-环丙基-N-{[2,3-二氯-5-(4-羟丁基)苯基]甲基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="228"/>步骤1:反式-1,1-二甲基乙基3-{[环丙基({2,3-二氯-5-[4-(甲基氧基)-4-氧代丁基]苯基}甲基)氨基]羰基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1-哌啶甲酸酯向反式-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酸(1当量,实施例1,步骤6),Hunig′s碱(3当量)和胺14(1当量)的DMF(0.1M)溶液逐份添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="21"/>六氟磷酸盐(1.2当量)。所得的反应溶液在室温搅拌48小时。此刻的黄色溶液用EtOAc稀释和顺序地用10%含水HCl,1N含水NaOH和盐水洗涤。有机提取物然后用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液,得到微红的橙色油。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,7∶3(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc→95∶5(v/v)CH
2Cl
2∶在MeOH中2.0Mxa0NH
3)纯化提供标题化合物,为浅黄色泡沫。步骤2:反式-1,1-二甲基乙基3-[(环丙基{[2,3-二氯-5-(4-羟丁基)苯基]甲基}氨基]羰基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1-哌啶甲酸酯向来自之前步骤的反式-1,1-二甲基乙基3-{[环丙基({2,3-二氯-5-[4-(甲基氧基)-4-氧代丁基]苯基}甲基)氨基]羰基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1-哌啶甲酸酯(1当量)的THF溶液(0.08M)以一快速部分添加硼氢化锂(6当量)。3h之后,小心添加10%含水HCl使反应猝灭。含水层被分离和用EtOAc返提取。合并的有机提取物进一步用1N含水NaOH,水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液提供标题化合物,为白色泡沫。步骤3:反式-N-环丙基-N-{[2,3-二氯-5-(4-羟丁基)苯基]甲基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺向来自之前步骤的反式-1,1-二甲基乙基3-[(环丙基{[2,3-二氯-5-(4-羟丁基)苯基]甲基}氨基]羰基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1-哌啶甲酸酯(1当量)的CH
2Cl
2溶液(0.05M)添加HCl(4.0M二氧杂环己烷溶液,30当量)。所得的溶液在室温搅拌3小时。在真空中去除挥发物后,所得的残余物直接负载到充填了93∶7(v/v)CH
2Cl
2∶在MeOH中的2.0Mxa0NH
3的二氧化硅柱。用相同的溶剂体系洗脱提供标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):508。实施例18反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-({3-[3-(甲基氧基)丙基]-1-萘基}甲基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="246"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺15作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+Na):510。
1HNMR(CDCl
3)δ(ppm):0.72-0.78(brxa0m,1H),0.82-0.96(brxa0m,3H),1.59-1.66(m,1H),1.74-1.84(brxa0s,2H),1.91-1.97(m,2H),2.22-2.28(brxa0m,1H),2.74-2.87(m,4H),3.03(dt,J=10.4,5.2Hz,1H),3.14-3.21(m,2H),3.36(s,3H),3.37(s,3H),3.42(t,J=7.4Hz,2H),3.43-3.47(m,1H),4.83(d,J=14Hz,1H),5.02(d,J=14Hz,1H),5.94,(d,J=6.9Hz,1H),6.34(s,1H),6.78(d,J=6.9Hz,1H),7.16(s,1H),7.33-7.46(m,2H),7.55(s,1H),7.77(d,J=7.2Hz,1H),7.94(d,J=7.2Hz,1H)。人肾素IC
50(缓冲剂):0.4nM。人肾素IC
50(血浆):1.8nM。实施例19反式-甲基(2-{3,4-二氯-5-[(环丙基{[4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶基]羰基}氨基)甲基]苯基}乙基)氨基甲酸酯
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="187"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺16作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):535。实施例20反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-(8-喹啉基甲基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="182"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺17作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):417。实施例21反式-N-环丙基-N-(8-异喹啉基甲基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="226"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺18作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):417。实施例22反式-N-环丙基-N-(5-异喹啉基甲基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="169"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺19作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):417。实施例23反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-(5-喹啉基甲基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="194"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺20作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):417。实施例24反式-N-环丙基-N-(1-异喹啉基甲基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="148"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺21作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):417。实施例25反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-({2-[3-(甲基氧基)丙基]-4-喹啉基}甲基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="199"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺22作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):489。
1HNMR(CD
3OD)δ(ppm):0.83-0.88(m,1H),0.89-0.97(m,1H),1.00-1.08(m,2H),1.69(qd,J=12.8,4.1Hz,1H),1.82(d,J=13.3Hz,1H),2.02(p,J=7.0Hz,2H,),2.67-2.71(m,1H,),2.72-2.81(m,2H),2.93(m,2H),3.04(dt,J=12.8,4.1Hz,1H),3.18(d,J=13.0Hz,1H),3.32-3.38(m,3H),3.40-3.47(m,5H),3.72(m,2H),4.78(d,J=7.5Hz,1H),5.18(d,J=7.5Hz,1H),6.27(d,J=6.9Hz,1H),6.42(s,1H),6.99(s,1H),7.39(d,J=6.9Hz,1H),7.51(t,J=7.6Hz,1H),7.74(t,J=7.7Hz,1H),7.99(t,J=7.3Hz,2H)。人肾素IC
50(缓冲剂):1.4nM。人肾素IC
50(血浆):3.0nM。实施例26反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-({6-[3-(甲基氧基)丙基]-8-喹啉基}甲基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="198"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺23作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):489。实施例27反式-N-[(5-溴-2,3-二氯苯基)甲基]-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="185"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用N-[(5-溴-2,3-二氯苯基)甲基]环丙胺(步骤2,胺5)作为胺原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):512。实施例28反式-N-({3-氯-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基)甲基}-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="213"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺24原材料。获得标题化合物,为浅黄色泡沫。MS(ESI+,M+H):472。实施例29反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-({1-[3-(甲基氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="263"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺25作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):477。实施例30反式-N-环丙基-N-{[2,3-二氯-5-(2-氰乙基)苯基]甲基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="163"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺26作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):487.人肾素IC
50(缓冲剂):8.4nM。人肾素IC
50(血浆):17nM。实施例31反式-乙基(2-{3,4-二氯-5-[(环丙基{[4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶基]羰基}氨基)甲基]苯基}乙基)氨基甲酸酯
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="189"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺27作为原材料。获得标题化合物,为白色固体。MS(ESI+,M+H):549。实施例32反式-N-({3-溴-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="211"/>步骤1:反式-叔丁基3-{[[3-溴-5-(3-甲氧基丙基)苄基](环丙基)氨基]羰基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-1-哌啶甲酸酯向反式-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酸(1当量,实施例1,步骤6),Hunig′s碱(3当量)和胺28(1当量)的DMF(0.1M)溶液逐份添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="21"/>六氟磷酸盐(1.2当量)。所得的反应溶液在室温搅拌48小时。此刻的黄色溶液用EtOAc稀释和顺序地用10%含水HCl,1N含水NaOH和盐水洗涤。有机提取物然后用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液,得到微红的橙色油。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,EtOAc→5∶95(v/v)在MeOH中2.0Mxa0NH
3∶CH
2Cl
2)纯化提供标题化合物,为黄色油。步骤2:反式-N-({3-溴-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺向来自之前步骤的反式-叔丁基3-{[[3-溴-5-(3-甲氧基丙基)苄基](环丙基)氨基]羰基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-1-哌啶甲酸酯(1当量)的CH
2Cl
2溶液(0.05M)添加HCl(4.0M二氧杂环己烷溶液,30当量)。所得的溶液在室温搅拌1.5小时。在真空中去除挥发物后,所得的残余物直接负载到充填了93∶7(v/v)CH
2Cl
2∶在MeOH中的2.0Mxa0NH
3的二氧化硅柱。用相同的溶剂体系洗脱提供标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):516。实施例33反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-({5-[3-(甲基氧基)丙基]-3-联苯基}甲基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="252"/>步骤1:反式-叔丁基3-[(环丙基{[5-(3-甲氧基丙基)联苯基-3-基]甲基}氨基)羰基]-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)哌啶-1-羧酸酯反式-叔丁基3-{[[3-溴-5-(3-甲氧基丙基)苄基](环丙基)氨基]羰基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-1-哌啶甲酸酯(1.0当量,实施例32,步骤1),苯基硼酸(1.2当量)和碳酸钠(4.0当量)在DMF(0.1M)中的溶液被反复地排空和用氮回填充。然后添加Pd(dppf)Cl
2(0.13当量)且烧瓶被排空和再次用氮回填。反应混合物被加热到90摄氏度达16h,和在100-110摄氏度达30分钟。冷却反应混合物至室温和用EtOAc从水提取。合并的有机提取物用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,EtOAc→5∶95(v/v)在MeOH中2.0Mxa0NH
3∶CH
2Cl
2)纯化提供标题化合物,为浅棕色油步骤2:反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-({5-[3-(甲基氧基)丙基]-3-联苯基}甲基)-3-哌啶甲酰胺向来自之前步骤的反式-叔丁基3-[(环丙基{[5-(3-甲氧基丙基)联苯基-3-基]甲基}氨基)羰基]-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)哌啶-1-羧酸酯(1当量)的CH
2Cl
2溶液(0.05M)添加HCl(4.0M二氧杂环己烷溶液,30当量)。所得的溶液在室温搅拌45分钟。在真空中去除挥发物后,所得的残余物直接负载到充填了93∶7(v/v)CH
2Cl
2∶在MeOH中的2.0Mxa0NH
3的二氧化硅柱。用相同的溶剂体系洗脱提供标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):514。人肾素IC
50(缓冲剂):15nM。人肾素IC
50(血浆):81nM。实施例34反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-{[[3-(甲基氧基)丙基]-5-(3-吡啶基)苯基]甲基}-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="233"/>根据描述于实施例33中的程序制备,但是改为使用吡啶-3-硼酸作为在步骤1中的原材料。获得标题化合物,为白色固体。MS(ESI+,M+H):515。实施例35反式-N-环丙基-N-[(2,3-二氯-5-{[2-(甲基氧基)乙基]氨基}苯基)甲基]-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="186"/>步骤1:反式-1,1-二甲基乙基3-({环丙基[(2,3-二氯-5-{[2-(甲基氧基)乙基]氨基}苯基)甲基]氨基}羰基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1-哌啶甲酸酯刚纯化的碳酸铯(1.4当量),乙酸钯(II)(0.02当量)和外消旋-BINAP(0.03当量)合并到无水甲苯(0.08M)。容器被反复地排空和用氮回填充。最后,添加反式-1,1-二甲基乙基3-{[[(5-溴-2,3-二氯苯基)甲基](环丙基)氨基]羰基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1-哌啶甲酸酯(1.0当量,实施例27)和2-甲基氧基乙胺(1.2当量)且所得的混合物在100摄氏度加热20小时。此刻的黑色悬浮体被冷却至RT,用EtOAc和饱和含水NH
4Cl稀释。有机层然后分离,进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过柱色谱法(二氧化硅,96∶4xa0CH
2Cl
2∶在MeOH中2.0Mxa0NH
3)纯化提供标题化合物,为黄色油。步骤2:反式-N-环丙基-N-[(2,3-二氯-5-{[2-(甲基氧基)乙基]氨基}苯基)甲基]-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺向来自之前步骤的反式-1,1-二甲基乙基3-({环丙基[(2,3-二氯-5-{[2-(甲氧基)乙基]氨基}苯基)甲基]氨基}羰基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1-哌啶甲酸酯(1当量)的CH
2Cl
2溶液(0.09M)添加HCl(4.0M二氧杂环己烷溶液,30当量)。所得的溶液在RT搅拌4小时。在真空中去除挥发物后,所得的残余物直接负载到充填了的在MeOH中95∶5(v/v)CH
2Cl
2∶2.0Mxa0NH
3的二氧化硅柱之上。用相同的溶剂体系洗脱提供所需化合物,但是仍然被杂质污染。使用制备性HPLC-MS(C-18反相柱,15mL/min,95∶5(v/v)H
2O:CH
3CN→5∶95(v/v)H
2O∶CH
3CN)进一步纯化提供标题化合物,为白色固体。MS(ESI+,M+H):508。实施例36反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-[(3-{[2-(甲基氧基)乙基]氨基}-1-萘基)甲基]-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="200"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺29作为原材料。获得标题化合物,为白色固体。MS(ESI+,M+H):489。肾素IC
50(缓冲剂):5.3nM。人肾素IC
50(血浆):2.4nM。实施例37反式-N-{[6-(2-氰乙基)-8-喹啉基]甲基}-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="156"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺30作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):470。实施例38反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-({3-[2-(甲基氧基)乙基]-1-萘基}甲基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="236"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺31作为原材料。获得标题化合物,为白色固体。MS(ESI+,M+H):474。实施例39反式-N-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-萘基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="204"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺32作为原材料。获得标题化合物,为白色固体。MS(ESI+,M+H):501。实施例40反式-N-[(2-溴苯基)甲基]-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="169"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺33作为原材料。获得标题化合物,为白色固体。MS(ESI+,M+H):444。实施例41反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-({1-[2-(甲基氧基)乙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="270"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺34作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+Na):485。实施例42反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="161"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺35作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):487。实施例43反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-{[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="190"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺36作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):515。实施例44反式-N-[(1-丁基-1H-吲哚-3-基)甲基]-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="263"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺37作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):461。实施例45反式-N-环丙基-N-({1-[3-(乙氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="216"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺38作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MSxa0(ESI+,M+H):491。实施例46反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-({1-[3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基]-1H-吲哚-3基}甲基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="241"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺39作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):569。实施例47反式-N-({1-[3-(乙酰氨基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="232"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺40作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):504。实施例48反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-({1-[3-(丙酰氨基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="208"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺41作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):518。实施例49反式-N-({1-[2-(乙酰氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="215"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺42作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):490。实施例50反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-({1-[2-(丙酰氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="236"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺43作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):504。实施例51反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-{[1-(2-丙烯-1-基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="192"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺44作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):445。实施例52反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-{[1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="186"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺45作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):495。实施例53反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-{[1-(2-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="207"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺46作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):496。实施例54反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-{[1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="189"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺47作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):496。实施例55反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-{[1-(4-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="255"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺48作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):496。实施例56反式-N-环丙基-N-({1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="228"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺49作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):513。实施例57反式-N-({1-[(4-氯苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="201"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺50作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):529。实施例58反式-N-环丙基-N-({1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="221"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺51作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):513。实施例59反式-N-({1-[(3-氯苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="214"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺52作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):529。实施例60反式-N-({1-[(3-氰基苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="227"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺53作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):520。实施例61反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-({1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="224"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺54作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):509。实施例62反式-N-环丙基-N-({5-氟-1-[3-(甲基氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="274"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺55作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):495。实施例63反式-N-{[6-溴-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="241"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺56作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):573。实施例64反式-N-环丙基-N-{[1-[(3-氟苯基)甲基]-6-(甲基氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="249"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺57作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):543。实施例65反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-{[4-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="210"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺58作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):509。实施例66反式-N-{[4-氰基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="218"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺59作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):520。实施例67反式-N-环丙基-N-{[4-氟-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="185"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺60作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):513。实施例68反式-N-环丙基-N-({4-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基]甲基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="240"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺61作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):531。人肾素IC
50(缓冲剂):0.06nM。人肾素IC
50(血浆):0.6nM。实施例69反式-N-环丙基-N-({4-氟-1-[3-(甲基氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="196"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺62作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):495.
1Hxa0NMR(CD
3OD)δ(ppm):0.56-0.71(m,1H),0.76-0.98(m,3H),1.50-1.70(m,2H),1.90(m,2H),2.52(m,1H),2.60-2.71(m,2H),2.88(td,J=11.6,3.9Hz,1H),3.05(brxa0d,J=7.0Hz,1H),3.09-3.19(m,3H),3.23,(s,3H)3.27(s,3H)3.43-3.58(m,1H),4.00-4.21(m,2H),4.41(d,J=14.8Hz,1H),4.7(m,2H),6.11-6.22(m,1H),6.30(d,J=1.8Hz,1H),6.54-6.67(m,1H),6.74(s,1H),6.93-7.04(m,1H),7.10(d,J=4.0Hz,1H),7.16(d,J=3.6Hz,1H)。人肾素IC
50(缓冲剂):0.3nM。人肾素IC
50(血浆):0.9nM。实施例70反式-N-({4-氯-1-[3-(甲基氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="211"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺63作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):511。实施例71反式-N-{[4-氯-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="186"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺64作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):529。实施例72反式-N-{[4-溴-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="221"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺65作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):575。实施例73反式-N-({4-溴-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="234"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺66作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):591.3.
1Hxa0NMR(DMSO-d
6):δ(ppm)0.60-0.66(m,1H),0.89-0.94(m,3H),1.56(dd,J=13.3,10.6Hz,1H),1.67(d,J=12.6Hz,1H),2.58(dt,J=12.4,2.2Hz,1H,),2.71(s,3H),2.83-2.94(m,2H),3.04(brxa0d,J=6.1Hz,1H),3.23(s,3H),3.3(dd,J=6.7,4.0Hz,1H),3.04(d,J=12.3Hz,1H),4.87(q,J=10.1Hz,2H),5.35(d,J=2.6Hz,2H),6.16-6.23(m,1H),6.79(s,1H),6.88(d,J=8.3Hz,2H),6.99(t,J=7.9Hz,1H),7.05-7.12(m,1H),7.20(d,J=7.5Hz,1H),7.29-7.40(m,2H),7.54(d,J=6.9Hz,1H)。人肾素IC
50(缓冲剂):<0.06nM。人肾素IC
50(血浆):0.5nM。实施例74反式-N-({溴-1-[3-(甲基氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="220"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺67作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):557。实施例75反式-N-环丙基-N-[(4-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="184"/>步骤1:反式-1,1-二甲基乙基3-({环丙基[(4-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}-羰基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1-哌啶甲酸酯向反式-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酸(1当量,实施例1,步骤6),Hunig′s碱(3当量)和胺68(1当量)的DMF(0.1M)溶液逐份添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="21"/>六氟磷酸盐(1.2当量)。所得的反应溶液在室温搅拌48小时。此刻的黄色溶液用EtOAc稀释和顺序地用10%含水HCl,水和盐水洗涤。有机提取物然后用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液,得到黑色油。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,CH
2Cl
2→90∶10(v/v)CH
2Cl
2∶在MeOH中2.0Mxa0NH
3)纯化提供标题化合物,为白色固体。步骤2:反式-N-环丙基-N-[(4-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺向来自之前步骤的反式-1,1-二甲基乙基-3-({环丙基[(4-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}羰基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1-哌啶甲酸酯(1当量)的CH
2Cl
2溶液(0.05M)添加溴化锌(II)(10当量)。所得的悬浮体声处理15分钟和在室温搅拌13小时。使反应通过添加EtOAc和1N含水NaOH猝灭,然后声处理15分钟。含水相被分离和用EtOAc返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,90∶10(v/v)CH
2Cl
2∶在MeOH中2.0Mxa0NH
3)纯化提供标题化合物,为无色的油。MS(ESI+,M+H):423。
1Hxa0NMR(CD
3OD)δ(ppm):0.79(m,1H),0.87-0.99(m,2H),0.99-1.11(m,1H),1.65-1.75(m,1H),1.78(m,1H),2.53(m,1H),2.72-2.82(m,2H),2.89-3.00(m,1H),3.14-3.26(m,2H),3.34(s,3H),3.51-3.67(m,1H),4.43(d,J=14.7Hz,1H),4.96(d,J=14.7Hz,1H),6.18(m,1H),6.39(s,1H),6.66(m,1H),6.88(s,1H),6.99-7.06(m,1H),7.14-7.18(m,2H)。人肾素IC
50(缓冲剂):12.7nM。人肾素IC
50(血浆):8.4nM。实施例76反式-N-环丙基-N-{[4-氟-1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="265"/>步骤1:反式-1,1-二甲基乙基3-[(环丙基{[4-氟-1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}氨基)羰基]-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1-哌啶甲酸酯向反式-1,1-二甲基乙基3-({环丙基[(4-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}羰基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1-哌啶甲酸酯(1当量,实施例75,步骤1)的DMF(0.1M)溶液顺序地在0摄氏度添加KHMDS(15%w/v溶液,在甲苯中,1.1当量)和3-吡啶甲基氯(1.3当量)。所得的溶液然后慢慢地在16小时内温热至室温。混合物冷却到0摄氏度,随后将其用EtOAc稀释,然后小心地用饱和含水NaHCO
3猝灭。含水层被分离和用EtOAc返提取。合并的有机提取物进一步用饱和含水NaHCO
3和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,CH
2Cl
2→90∶10(v/v)CH
2Cl
2∶在MeOH中2.0MNH
3)纯化提供标题化合物,为白色泡沫。步骤2:反式-N-环丙基-N-{[4-氟-1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺向来自之前步骤的反式-1,1-二甲基乙基3-[(环丙基{[4-氟-1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}氨基)羰基]-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1-哌啶甲酸酯(1当量)的CH
2Cl
2溶液(0.05M)添加溴化锌(II)(10当量)。所得的悬浮体声处理15分钟和在室温搅拌13小时。使反应通过添加EtOAc和1N含水NaOH猝灭,然后声处理15分钟。含水相被分离和用EtOAc返提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,90∶10(v/v)CH
2Cl
2∶在MeOH中2.0Mxa0NH
3)纯化提供标题化合物,为无色的油。MS(ESI+,M+H):514。实施例77反式-N-环丙基-N-{[4-氟-1-(4-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="212"/>根据描述于实施例76中的程序制备,但是改为使用4-吡啶甲基氯作为在步骤1中的烷基化反应剂。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):514。人肾素IC
50(缓冲剂):0.2nM。人肾素IC
50(血浆):0.5nM。实施例78反式-N-({3-乙酰基-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="218"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺69作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):480。实施例79反式-N-({1,3-双[3-(甲基氧基)丙基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5-嘧啶基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="240"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺70作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):544。人肾素IC
50(缓冲剂):58nM。人肾素IC
50(血浆):75nM。实施例80反式-N-环丙基-N-({2,3-二甲基-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="206"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺71作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):466。实施例81反式-N-[(2-氯-5-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="209"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺72作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):474。实施例82反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-(2-萘基甲基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="272"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺73作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):416。实施例83反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-({3-[(三氟甲基)硫代]苯基}甲基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="177"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺74作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):466。实施例84反式-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-N-{[5-[3-(甲基氧基)丙基]-2-(甲硫基)苯基]甲基}-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="255"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺75作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):484。人肾素IC
50(缓冲剂):4.7nM。人肾素IC
50(血浆):12.3nM。实施例85反式-N-({3-溴-4-甲基-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="240"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺76作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):530。1HNMR(CDCl3)δ(ppm):0.65-0.72(m,1H),0.76-0.82(m,1H),0.89-1.00(m,2H),1.66-1.90(m,5H),2.33(s,3H),2.41-2.47(s,1H),2.69(t,2H),2.78-2.91(m,2H),2.98-3.05(m,1H),3.21-3.27(m,2H),3.35-3.41(m,5H),3.45-3.54(m,4H),4.20(d,J=14.5Hz,1H),4.54(d,J=14.5Hz,1H),6.05-6.09(m,1H),6.41(s,1H),6.88(s,1H),7.08(s,1H),7.12(d,J=6.9Hz,1H)。人肾素IC
50(缓冲剂):0.9nM。人肾素IC
50(血浆):1.3nM。反式-N-({3-溴-4-甲基-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺盐酸盐向以上化合物(1当量)的乙腈溶液(0.07M)滴加HCl(4M二氧杂环己烷溶液,10当量)。使混合物在RT静置40分钟,在此期间晶体从该溶液沉淀。其然后用叔丁基二甲醚稀释直到可以辨别没有进一步的产物沉淀。所得的悬浮体然后缓和地温热和声处理,随后其在室温老化18小时。这样获得的标题化合物可以经过滤分离为白色结晶固体。
替代程序:![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="711"/>(3S,4S)-1′-甲基-2′-氧代-3,4,5,6,1’,2’-六氢-2H-[4,4′]联吡啶基-1,3-二羧酸1-叔丁基酯(羧酸1;1.0当量)溶解于二氯甲烷(10份体积)。装料DMF(0.2当量)且该溶液冷却到-15摄氏度。在2.5小时内添加草酰氯(0.95当量)。N-[3-溴-5-(3-甲氧基丙基)-4-甲基苄基]环丙胺甲磺酸盐(胺76甲磺酸盐;0.90当量)溶于二氯甲烷(2份体积)和i-Pr
2NEt(3.3当量)然后在1小时内在约-15摄氏度添加。使反应用水(10份体积)猝灭并切分各层,有机层用NaHCO
3溶液洗涤。切分各层且有机层用HCl溶液洗涤。有机层浓缩至约5.7份体积。添加2-丙醇(0.57份体积),随后添加浓HCl(6.0当量)。反应混合物在35摄氏度老化75分钟,然后添加水(5.7份体积)。切分各层且向含水层添加二氯甲烷(11.4份体积)。添加氢氧化钠(6.7当量)和切分各层。有机层用水洗涤(5.7份体积)且浓缩至约5份体积。添加2-丙醇(8份体积),剩余的二氯甲烷通过蒸馏除去。然后添加在IPA(0.11份体积)中的浓HCl(0.2当量,37%)且批料老化30分钟。在1小时内添加进一步的在IPA(0.5份体积)中浓HCl(0.9当量,37%)。添加MTBE(5.4份体积),批料老化1小时。所得浆料过滤,固体用MTBE洗涤而得到(3S,4R)-N-({3-溴-4-甲基-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺盐酸盐,为白色固体。
1Hxa0NMR(500MHz,dmso-d
6)δ9.45(brxa0s,2H),7.57(d,J=6.9Hz,1H),6.96(d,J=0.9Hz,1H),6.79(d,J=0.9Hz,1H),6.13(d,J=1.7Hz,1H),6.04(dd,J=6.9,1.7,1H).4.58(d,J=14.9Hz,1H),4.12(td,J=11.5,3.5,1H),4.05(d,J=14.9Hz,1H),3.48(dd,J=12.2,3.5Hz,1H),3.34(s,1H),3.32(m,1H),3.30(t,J=6.2Hz,1H),3.24(s,1H),3.07-2.97(om,2H),2.85(m,1H),2.57(m,1H),2.04(qd,J=13.0,3.8Hz,1H),1.82(m,1H),1.65(m,1H),0.98(m,1H),0.91-0.82(om,2H),0.61(m,1H)。HRMS(ES,M+H)计算值530.2018。实测值530.2008。X射线粉末衍射:X射线粉末衍射研究广泛用于表征分子结构,结晶度,和多晶型现象。X射线粉末衍射图案在具有PW3040/60控制台的Philipsxa0Analyticalxa0X’Pertxa0PROxa0X-rayxa0Diffractionxa0System上产生。PW3373/00陶瓷Cuxa0LEFxa0X射线管K-α-辐射用作来源。图5举例说明结晶形式I,(3S,4R)-N-({3-溴-4-甲基-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺盐酸盐,的特征X-射线衍射图样。形式I显示对应于列在以下表9中的d-间距的特征反射:表9
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="375"/>固态NMR:除上述X射线粉末衍射图案之外,结晶形式I进一步由它的固态碳-13核磁共振(NMR)谱表征。碳-13谱使用Brukerxa04mmxa0HXxa0CPMAS探针记录。碳-13谱的收集是利用质子/碳-13可变的-振幅横向极化(VACP),接触时间5ms,脉冲延迟10s,同时在10千赫兹魔角旋转(MAS)样品。10赫兹的谱线致宽被施加于碳-13谱,随后是傅里叶变换。使用甘氨酸的羰基碳(176.03ppm)作为辅助参照在TMS尺度报告化学位移。图2举例说明用于结晶形式I的固态碳-13CPMASxa0NMR光谱。形式I显示的特征峰对应于列在以下表10中的化学位移:表10
xa0xa0峰值(ppm)
xa0xa0相对强度
xa0xa0120.1
xa0xa0100
xa0xa031.2
xa0xa076
xa0xa017.1
xa0xa073
xa0xa043.5
xa0xa071
xa0xa041.6
xa0xa071
xa0xa029.4
xa0xa068
xa0xa058.5
xa0xa067
xa0xa071.4
xa0xa066
xa0xa028.7
xa0xa064
xa0xa042.5
xa0xa064
xa0xa0138.3
xa0xa060
xa0xa0143.6
xa0xa058
差示扫描量热法:使用TAxa0Instrumentsxa0DSCxa02910或等同物获得DSC数据。2-6毫克的样品称重入盘且覆盖。该盘然后卷曲且放置在量热计室的样品位置。空盘放置在参照位置。关闭量热计室,氮气流过该室。加热程序设定为以10摄氏度/分钟速率加热样品到温度大约250摄氏度。加热程序启动。当运行完成时,使用包含于系统软件中的DSC分析程序分析数据。在超过和低于观察到热事件的温度范围的基线温度点之间积分热事件。报告的试验数据是开始温度,峰温度和焓。图4举例说明用于结晶形式I的差示扫描量热法曲线。热解重量分析:TG数据使用Perkinxa0Elmerxa0modelxa0TGAxa07获得。在氮气流下进行试验并使用10摄氏度/分钟的加热速率至大约250摄氏度的最高温度。在自动地配衡剩余部分以后,5-20毫克的样品被添加到铂盘,炉被提高,加热程序开始。重量/温度数据自动地通过仪器收集。结果分析是通过选择仪器软件内的δY功能并选择在计算重量损失之间的温度进行。报道重量损失直至开始分解/蒸发。图3举例说明用于结晶形式I的热解重量分析曲线。纯度纯度可以根据需要通过在异丙醇中浆化而提高。物质xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0MWxa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0当量xa0xa0xa0摩尔xa0xa0xa0xa0xa0数量HCl盐xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0566.96xa0xa0xa0xa01.0xa0xa0xa0xa016.74xa0xa0xa0xa09.491kgIPA(d=0.786)xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0178kgHCl盐(9.491kg)在异丙醇(149kg,190升)中浆化。浆料温热到68摄氏度达2小时然后在1小时内冷却到20摄氏度,然后过滤,用异丙醇(38升,29kg)洗涤。固体在40摄氏度用氮气吹扫真空干燥以产生86%收率的产物(8.203kg)。实施例86反式-N-[3,5-双(3-甲氧基丙基)苄基]-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="254"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺77作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):510。实施例87反式-N-环丙基-N-[3-(3-甲氧基丙基)-5-甲基苄基]-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="212"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺78作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):452。实施例88反式-N-[2-溴-3,5-双(3-甲氧基丙基)苄基]-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="281"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺79作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):589。实施例89反式-N-[2-氯-3,5-双(3-甲氧基丙基)苄基]-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="237"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺80作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):544。
1HNMR(CDCl
3)δ(ppm):0.62-0.68(m,1H),0.74-0.79(m,1H),0.82-0.90(m,2H),1.63-1.93(m,8H),2.46-2.55(m,2H),2.55-2.61(brxa0m,1H),2.72-2.89(m,4H),3.05(dt,J=10.1,5.5Hz,1H),3.22(brxa0m,1H),3.32-3.37(m,9H),3.38(t,d=7.2Hz,1H),3.50-3.58(m,4H),4.23(d,J=13.5Hz,1H),4.70(d,J=13.5Hz,1H),6.12(d,J=7.0Hz,1H),6.47(s,1H),6.52(s,1H),6.92(s,1H),7.18(d,J=7.0Hz,1H)。人肾素IC
50(缓冲剂):0.2nM。人肾素IC
50(血浆):0.5nM。实施例90反式-N-环丙基-N-[2-甲氧基-3,5-双(3-甲氧基丙基)苄基]-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="245"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺81作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):540。实施例91反式-N-环丙基-N-[3-(3-甲氧基丙基)-5-(三氟甲基)苄基]-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="220"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺82作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):506。实施例92反式-N-环丙基-N-[3-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苄基]-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="191"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺83作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):454。实施例93反式-N-(3-苯甲酰基-5-溴苄基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="162"/>步骤1:反式-叔丁基3-{[(3-溴-5-碘代苄基)(环丙基)氨基]羰基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-1-哌啶甲酸酯向反式-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酸(1当量,实施例1,步骤6),Hunig′s碱(3当量)和胺84(1当量)的DMF(0.1M)溶液逐份添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="23"/>六氟磷酸盐(1.2当量)。所得的反应溶液在室温搅拌48小时。此刻的黄色溶液用EtOAc稀释和顺序地用10%含水HCl,1N含水NaOH和盐水洗涤。有机提取物然后用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液,得到微红的橙色油。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,97∶3(v/v)CH
2Cl
2∶在MeOH中2.0Mxa0NH
3)纯化提供标题化合物,为黄色油。步骤2:反式-叔丁基3-{[(3-苯甲酰基-5-溴苄基)(环丙基)氨基]羰基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)哌啶-1-羧酸酯向1,5-双(溴镁)戊烷(1.0当量)在THF(0.05M)中的溶液中在-78摄氏度添加从在THF(0.9M,就CuCN而言)中的CuCN(1.0当量)和LiCl(2.0当量)制备的CuCN-2LiCl溶液。所得的混合物在-78摄氏度搅拌30分钟。然后添加来自之前步骤的反式-叔丁基3-{[(3-溴-5-碘代苄基)(环丙基)氨基]羰基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-1-哌啶甲酸酯(1.0当量)在THF(0.2M)中的溶液且反应混合物在1小时内温热至室温。最后,添加苯甲酰氯(1.5当量)且反应混合物搅拌另一小时。反应混合物通过添加水猝灭和随后用EtOAc提取。合并的有机提取物用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,2∶98(v/v)→15∶85(v/v)MeOH∶CH
2Cl
2)纯化提供标题化合物,为棕色油。步骤3:反式-N-(3-苯甲酰基-5-溴苄基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺向来自之前步骤的反式-叔丁基3-{[(3-苯甲酰基-5-溴苄基)(环丙基)氨基]羰基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)哌啶-1-羧酸酯(1当量)的CH
2Cl
2溶液(0.1M)添加HCl(4.0M二氧杂环己烷溶液,30当量)。所得的溶液在室温搅拌45分钟。在真空中去除挥发物后,所得的残余物直接负载到充填了93∶7(v/v)CH
2Cl
2∶在MeOH中的2.0Mxa0NH
3的二氧化硅柱。用相同的溶剂体系洗脱提供标题化合物。MS(ESI+,M+H):548。实施例94反式-N-{3-溴-5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1基]苄基}-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="171"/>步骤1:反式-叔丁基3-{[{3-溴-5-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]苄基}(环丙基)氨基]羰基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)哌啶-1-羧酸酯反式-叔丁基3-{[(3-溴-5-碘代苄基)(环丙基)氨基]羰基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-1-哌啶甲酸酯(1.0当量,实施例93,步骤1),2-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(1.2当量),碳酸钠(4.5当量)和Pd(dppf)Cl
2(0.1当量)在二氧杂环己烷(0.1M)中的混合物被反复地排空和用氮回填充。在室温在黑暗中搅拌该混合物2小时。此刻的黑色悬浮体用盐水稀释和用EtOAc提取。合并的有机提取物用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,EtOAc→4∶96(v/v)在MeOH中的2Mxa0NH
3∶EtOAc)纯化提供标题化合物,为浅橙色油。步骤2:反式-N-{3-溴-5-[(1E)-3-甲氧基-1-丙烯-1基]苄基}-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺向来自之前步骤的反式-叔丁基3-{[{3-溴-5-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]苄基}(环丙基)氨基]羰基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)哌啶-1-羧酸酯(1当量)的CH
2Cl
2溶液(0.1M)添加HCl(4.0M二氧杂环己烷溶液,30当量)。所得的溶液在室温搅拌45分钟。在真空中去除挥发物后,所得的残余物直接负载到充填了93∶7(v/v)CH
2Cl
2∶在MeOH中的2.0Mxa0NH
3的二氧化硅柱。用相同的溶剂体系洗脱提供标题化合物。MS(ESI+,M+H):516。实施例95反式-N-{3-溴-5-[(2-羟乙基)硫代]苄基}-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="186"/>步骤1:反式-叔丁基3-{[{3-溴-5-[(2-羟乙基)硫代]苄基}(环丙基)-氨基]羰基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)哌啶-1-羧酸酯向反式-叔丁基3-{[(3-溴-5-碘代苄基)(环丙基)-氨基]羰基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-1-哌啶甲酸酯(1.0当量,实施例93,步骤1)在DMF(0.3M)中的溶液中添加紫青铜(1.1当量)和2,2’-二硫代二乙醇(0.6当量)。反应混合物被加热到110摄氏度达24h,冷却和用EtOAc稀释。所得悬浮体在室温搅拌20分钟,滤过硅藻土,不溶物质进一步用EtOAc清洗。这样获得的该滤液顺序地用3∶1(v/v)的浓NH
4OH∶饱和含水NH
4Cl混合物,水和盐水洗涤,经MgSO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,EtOAc→4∶96(v/v)2Mxa0NH
3,在MeOH中∶EtOAc)纯化提供标题化合物,为无色的油。步骤2:反式-N-{3-溴-5-[(2-羟乙基)硫代]苄基}-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺向来自之前步骤的反式-叔丁基3-{[{3-溴-5-[(2-羟乙基)硫代]苄基}(环丙基)氨基]羰基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)哌啶-1-羧酸酯(1当量)的CH
2Cl
2溶液(0.1M)添加HCl(4.0M二氧杂环己烷溶液,30当量)。所得的溶液在室温搅拌45分钟。在真空中去除挥发物后,所得的残余物直接负载到充填了90∶10(v/v)CH
2Cl
2∶在MeOH中2.0Mxa0NH
3的二氧化硅柱上。用相同的溶剂体系洗脱提供标题化合物。MS(ESI+,M+H):520。实施例96反式-N-环丙基-N-[3-[2-(环丙基氧基)乙氧基]-5-(3-甲氧基丙基)苄基]-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="263"/>步骤1:反式-叔丁基3-({环丙基[3-[2-(环丙基氧基)乙氧基]-5-(3-甲氧基丙基)苄基]氨基}羰基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1-哌啶甲酸酯向反式-叔丁基3-({环丙基[3-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苄基]氨基}羰基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1-哌啶甲酸酯(1.0当量,实施例92)在DMF(0.1M)中的溶液中添加碳酸铯(2当量),碘化钠(0.05当量)和(2-氯乙氧基)环丙烷(3当量)。反应混合物在100摄氏度加热22小时。冷却至RT后,使反应用饱和含水氯化铵猝灭和用EtOAc提取。合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤,经MgSO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过快速色谱法(二氧化硅,95∶5(v/v)CH
2Cl
2∶MeOH)纯化提供标题化合物,为无色的油。步骤2:反式-N-环丙基-N-[3-[2-(环丙基氧基)乙氧基]-5-(3-甲氧基丙基)苄基]-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺向来自之前步骤的反式-叔丁基3-({环丙基[3-[2-(环丙基氧基)乙氧基]-5-(3-甲氧基丙基)苄基]氨基}羰基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1-哌啶甲酸酯(1当量)的CH
2Cl
2溶液(0.1M)添加HCl(4.0M二氧杂环己烷溶液,30当量)。所得的溶液在RT搅拌4小时。在真空中去除挥发物后,所得的残余物直接负载到充填了93∶7(v/v)CH
2Cl
2∶在MeOH中的2.0Mxa0NH
3的二氧化硅柱。用相同的溶剂体系洗脱提供标题化合物。MS(ESI+,M+H):538。实施例97反式-N-环丙基-N-{3-(3-甲氧基丙基)-5-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苄基}-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="258"/>根据描述于实施例96中的程序制备,但是改为使用4-(2-氯乙基)吗啉作为在步骤1中的烷基化反应剂。MS(ESI+,M+H):567。实施例98反式-3-[(环丙基{[4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶基]羰基}氨基)甲基]-5-(3-甲氧基丙基)苯基4-吗啉甲酸酯
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="270"/>根据描述于实施例96中的程序制备,但是在步骤1中改为使用吗啉-4-碳酰氯作为烷基化反应剂,三乙胺作为碱,和DMAP作为催化剂。MS(ESI+,M+H):567。实施例99反式-N-环丙基-N-[6-(3-甲氧基丙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="167"/>根据实施例1中所述程序制备作为非对映体的混合物,但是改为使用胺85作为原材料。MS(ESI+,M+H):464。此外,在去除Boc-保护基之前,两种非对映体可以在制备性反相HPLC上分离。实施例100反式-N-环丙基-N-[7-(3-甲氧基丙基)-1,2,3,4-四氢-1-萘基]-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="185"/>根据实施例1中所述程序制备作为非对映体的混合物,但是改为使用胺86作为原材料。此外,在去除Boc-保护基之前,这两种非对映体可以在制备性反相HPLC上分离。非对映体A:MS(ESI+,M+H):478。人肾素IC
50(缓冲剂):0.3nM。人肾素IC
50(血浆):1.2nM。非对映体B:MS(ESI+,M+H):478。人肾素IC
50(缓冲剂):3.6nM。人肾素IC
50(血浆):16.2nM。实施例101反式-N-[3-溴-5-(3-羟丙基)-4-甲基苄基]-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="200"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺87作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+Na):538。实施例102反式-N-[3-溴-5-(3-乙氧基丙基)-4-甲基苄基]-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="194"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺88作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):544。实施例103反式-N-{3-溴-5-[3-(二氟甲氧基)丙基]-4-甲基苄基}-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="241"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺89作为原材料和如在实施例14,步骤8中的溴化锌(II)-促进的BOC-脱保护。获得标题化合物,为白色泡沫。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):566。人肾素IC
50(缓冲剂):0.3nM。人肾素IC
50(血浆):1.4nM。实施例104反式-N-(3-苄基-5-甲基苄基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="232"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺90作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):470。人肾素IC
50(缓冲剂):7.5nM。人肾素IC
50(血浆):21nM。实施例105反式-N-[3-溴-5-(3-氟苄基)-4-甲基苄基]-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="222"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺91作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):566。实施例106反式-N-[3-溴-5-(3-氟苯甲酰基)-4-甲基苄基]-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="246"/>根据实施例1中所述程序制备,但是改为使用胺92作为原材料。获得标题化合物,为白色泡沫。MS(ESI+,M+H):582。实施例107反式-N-{3-溴-5-[(3-氟苯基)(羟基)甲基]-4-甲基苄基}-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="195"/>向反式-N-[3-溴-5-(3-氟苯甲酰基)-4-甲基苄基]-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶-甲酰胺(1当量,实施例106)的MeOH(0.09M)溶液添加硼氢化钠(1.4当量)。所得的溶液在室温搅拌15小时,随后在真空中除去挥发物。所得的残余物小心地添加10%含水HCl,随后添加1N含水NaOH以致最终溶液pH值是约10。在用EtOAc提取以后,合并的有机提取物进一步用盐水洗涤,用Na
2SO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。通过柱色谱法(二氧化硅,93∶7(v/v)CH
2Cl
2∶在MeOH中2.0Mxa0NH
3)进一步纯化提供标题化合物,为非对映体的混合物。MS(ESI+,M+H):584。实施例108反式-N-[2-氯-5-(2-甲氧基乙基)苄基]-N-环丙基-4-羟基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
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ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="190"/>步骤1:3-{[[2-氯-5-(2-甲氧基乙基)苄基](环丙基)氨基]羰基}-4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁基酯4-氧代-1,3-哌啶二甲酸1-叔丁基3-乙基酯(1当量),胺4(1当量)和DMAP(0.2当量)在140摄氏度加热5小时。这样获得的粗品通过柱色谱法(二氧化硅,95∶5→3∶7(v/v)Hex∶EtOAc)纯化随后在9∶1(v/v)Hex∶Et
2O中洗涤提供标题化合物,为白色固体。步骤2:反式-4-[2-(苄氧基)-4-吡啶基]-3-{[[2-氯-5-(2-甲氧基乙基)苄基](环丙基)氨基]羰基}-4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁基酯向芳烃4的THF溶液(0.05M)在-78摄氏度添加正丁基锂(2.5M溶液,在己烷中,2.1当量)。在-78摄氏度搅拌30分钟以后,以一快速部分添加固体溴化镁(2.5当量)且所得的混合物在-78摄氏度搅拌20分钟。反应混合物然后在30分钟内慢慢地温热到0摄氏度且来自之前步骤的3-{[[2-氯-5-(2-甲氧基乙基)苄基](环丙基)氨基]羰基}-4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁基酯(1当量)作为THF溶液添加。反应混合物然后在0摄氏度搅拌1小时和在室温搅拌30分钟。反应然后通过添加饱和含水NH
4Cl和醚猝灭。含水层被分离和用醚返提取。合并的有机提取物进一步用盐水洗涤,经MgSO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过柱色谱法(二氧化硅,96∶4→93∶7(v/v)丙酮∶甲苯)纯化提供标题化合物。步骤3:反式-3-{[[2-氯-5-(2-甲氧基乙基)苄基](环丙基)氨基]羰基}-4-羟基-4-(2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯向来自之前步骤的反式-4-[2-(苄氧基)-4-吡啶基]-3-{[[2-氯-5-(2-甲氧基乙基)苄基](环丙基)氨基]羰基}-4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁基酯(1当量)在EtOAc(0.08M)中的溶液中添加钯(10%w/w,在碳上,0.5当量)和乙酸(1.1当量)。所得的悬浮体在氢气瓶气氛下搅拌4小时。使反应用二氯甲烷猝灭且不溶物质经过滤通过硅藻土垫除去。浓缩这样获得的该滤液提供标题化合物。步骤4:反式-3-{[[2-氯-5-(2-甲氧基乙基)苄基](环丙基)氨基]羰基}-4-羟基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯向来自之前步骤的反式-3-{[[2-氯-5-(2-甲氧基乙基)苄基](环丙基)氨基]羰基}-4-羟基-4-(2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯(1当量)的甲醇溶液(0.1M)在0摄氏度添加NaOH(2N含水溶液,3当量)和硫酸二甲酯(3当量)。所得的混合物然后在RT搅拌12小时。然后在真空中除去挥发物且残余物在水和二氯甲烷之间分配。含水层被分离和用二氯甲烷返-提取。合并的有机提取物进一步用盐水洗涤,经MgSO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过柱色谱法(二氧化硅,96∶3(v/v)CH
2Cl
2∶MeOH)纯化提供标题化合物。步骤5:反式-N-[2-氯-5-(2-甲氧基乙基)苄基]-N-环丙基-4-羟基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺向来自之前步骤的反式-3-{[[2-氯-5-(2-甲氧基乙基)苄基](环丙基)氨基]羰基}-4-羟基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯(1当量)的CH
2Cl
2溶液(0.05M)添加HCl(4.0M二氧杂环己烷溶液,30当量)。所得的溶液在室温搅拌3小时。在真空中去除挥发物后,所得的残余物直接负载到充填94∶6(v/v)CH
2Cl
2∶在MeOH中2.0Mxa0NH
3的二氧化硅柱。用相同的溶剂体系洗脱提供标题化合物。MS(ESI+,M+H):474。实施例109反式-N-[2-氯-5-(2-甲氧基乙基)苄基]-N-环丙基-4-甲氧基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="247"/>步骤1:反式-4-[2-(苄氧基-4-吡啶基)-3-{[[2-氯-5-(2-甲氧基乙基)苄基](环丙基)氨基]羰基}-4-甲氧基-1-哌啶甲酸叔丁基酯向反式-4-[2-(苄氧基)-4-吡啶基]-3-{[[2-氯-5-(2-甲氧基乙基)苄基](环丙基)氨基]羰基}-4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁基酯(1当量,实施例108,步骤2)的DMF溶液(0.18M)添加氢化钠(1.2当量)和碘代甲烷(1.2当量)。在室温搅拌反应混合物30分钟,随后将其用醚和水稀释。有机层被分离和进一步用水和盐水洗涤,经MgSO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过柱色谱法(二氧化硅,3∶2(v/v)Hex∶EtOAc→EtOAc)纯化提供标题化合物。步骤2:反式-3-{[[2-氯-5-(2-甲氧基乙基)苄基](环丙基)氨基]羰基}-4-甲氧基-4-(2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯向来自之前步骤的反式-4-[2-(苄氧基-4-吡啶基)-3-{[[2-氯-5-(2-甲氧基乙基)苄基](环丙基)氨基]羰基}-4-甲氧基-1-哌啶甲酸叔丁基酯(1当量)在EtOAc(0.1M)中的溶液中添加钯(10%w/w,在碳上,0.5当量)和乙酸(1.1当量)。所得的悬浮体在氢气瓶气氛下搅拌4小时。使反应用二氯甲烷猝灭且不溶物质经过滤通过硅藻土垫除去。浓缩这样获得的该滤液提供标题化合物。步骤3:反式-3-{[[2-氯-5-(2-甲氧基乙基)苄基](环丙基)氨基]羰基}-4-甲氧基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯向来自之前步骤的反式-3-{[[2-氯-5-(2-甲氧基乙基)苄基](环丙基)氨基]羰基}-4-甲氧基-4-(2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯(1当量)的甲醇溶液(0.07M)在0摄氏度添加NaOH(2N含水溶液,3当量)和硫酸二甲酯(4当量)。所得的混合物然后在RT搅拌12小时。然后在真空中除去挥发物且残余物在水和二氯甲烷之间分配。含水层被分离和用二氯甲烷返-提取。合并的有机提取物进一步用盐水洗涤,经MgSO
4干燥,过滤和真空浓缩该滤液。这样获得的粗品通过柱色谱法(二氧化硅,96∶3(v/v)CH
2Cl
2∶MeOH)纯化提供标题化合物。步骤5:反式-N-[2-氯-5-(2-甲氧基乙基)苄基]-N-环丙基-4-甲氧基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺向来自之前步骤的反式-3-{[[2-氯-5-(2-甲氧基乙基)苄基](环丙基)氨基]羰基}-4-甲氧基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯(1当量)的CH
2Cl
2溶液(0.05M)添加HCl(4.0M二氧杂环己烷溶液,30当量)。所得的溶液在室温搅拌3小时。在真空中去除挥发物后,所得的残余物直接负载到充填94∶6(v/v)CH
2Cl
2∶在MeOH中2.0Mxa0NH
3的二氧化硅柱。用相同的溶剂体系洗脱提供标题化合物。MS(ESI+,M+H):488。
1Hxa0NMR(丙酮-d
6):δ(ppm)0.77-1.03(m,4H),2.22-2.36(m,2H),2.52-2.59(brxa0m,1H),2.74-2.85(brxa0m,2H),3.03(s,3H),3.12-3.17(brxa0m,2H),3,28(s,3H),3.32-3.37(m,4H),3.49(s,3H),3.53(t,d=7.0Hz,1H),3.91(brs,1H),4.53(d,J=13.2Hz,1H),4.75(d,J=13.2Hz,1H),6.41(m,1H),6.52(s,1H),7.11-7.15(m,2H),7.31(d,J=7.0Hz,1H),7.58(d,J=7.0Hz,1H)。人肾素IC
50(缓冲剂):1.3nM。人肾素IC
50(血浆):3.2nM。实施例110反式-N-环丙基-4-羟基-N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(3-甲氧基丙基)苄基]-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="293"/>根据描述于实施例108中的程序制备,但是改为使用胺11作为原材料。MS(ESI+,M+H):514。实施例111反式-N-环丙基-4-甲氧基-N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(3-甲氧基丙基)苄基]-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
![]()
ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="288"/>根据描述于实施例109中的程序制备,但是改为使用胺11作为原材料。MS(ESI+,M+H):528。实施例112
证明生物活性的试验人重组体肾素的抑制在50mMxa0MOPSxa0pHxa07.4,100mMxa0NaCl,0.002%吐温20中100pM的最终浓度的人重组体肾素(Proteos)用来自50倍浓缩的DMSO溶液和6μM的内部-猝灭荧光肽:DNP-Lys-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-D,L-Amp(SEQxa0IDxa0NO:1)的抑制剂培养;Paschalidouxa0K.等人,Biochemxa0J.,2004,382,1031)。反应在Costarxa0384孔黑板(#3573)中在37摄氏度发生3小时。荧光于时间0和3小时,用设置在328nm激发波长和388nm发射波长的SpectraMaxxa0Geminixa0EM读数器测量。在t=0的本底荧光从在t=3小时的测量值减去。化合物的抑制活性表达为IC
50。
在人血浆中的肾素的抑制人EDTA-收集的血浆迅速地在温水中融化和在2900g在4摄氏度离心15分钟。收集上清液且在1nM的最终浓度添加重组体肾素(Proteos)。血浆转移到Costar黑色384孔板(#3573)。添加来自17.5倍浓缩DMSO溶液的肾素抑制剂和在37摄氏度预培养10分钟。内部-猝灭荧光肽QXL520
TM-Lys-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(5-FAM)(Anaspec)稀释于3Mxa0Trisxa0pHxa07.2,200mMxa0EDTA并且加入血浆。最终浓度是:6μM底物,342mMxa0Tris,23mMxa0EDTA。板在37摄氏度培养1小时。该板在设置在激发波长490nm和发射波长520nM的SpectraMaxxa0Geminixa0EM读数器中在0和1小时读数。在t=0的本底荧光从在t=1小时的测量值减去。化合物的抑制活性表达为IC
50。体内动物模型雌性双转基因大鼠购自RCCxa0Ltd,Füllingsdorf,Switzerland。全部动物被保持在相同条件下且能自由获取普通球团大鼠食物和水。大鼠在2月期间最初用依那普利处理(1mg/kg/天)。在停止依那普利处理大约两周后,该双转基因大鼠具有高血压且到达平均动脉血压160-170mmHg。传递器移植-该大鼠用90毫克/千克Ketamin-HCl(Ketavet,Parke-Davis,Berlinxa0FRG)和10毫克/千克xylazin(Rompun,Bayer,Leverkusen,FRG)的混合物腹腔注射麻醉。在无菌条件下压力传递器植入腹膜腔,传感导管被放入肾动脉之下的降主动脉中,指向上游。传递器被缝合到腹部的肌肉系统且封闭皮肤。遥测技术-体系-遥测技术单元获自Dataxa0Sciences(St.Paul,MN)。植入的传感器由以下组成:流体-填充的导管(0.7mm直径,8厘米长;型号TA11PA-C40)被连接到高度稳定的低-电导变形测定压力传感器,其测量相对于真空的绝对动脉压,和无线电频率传递器。导管顶端填装粘胶,其预防血液回流和涂布有抗血栓形成膜以抑制血栓形成。植入物(长度=2.5厘米,直径=1.2厘米)重量为9克且具有6个月的典型电池寿命。接收器平台(RPC-1,Dataxa0Sciences)连接无线电信号到数字化输入,其被送到专用个人电脑(Compaq,deskpro)。动脉压通过使用来自周围环境-压力参比(APR-1,Dataxa0Sciences)的输入校准。心脏收缩的平均和舒张压是用毫米汞柱表示(mmHg)。血液动力学的测量-具有植入压力传感器的双转基因大鼠通过口腔管饲法给予赋形剂或10毫克/千克的测试物质(n=6个/组)且连续地监控平均动脉血压。测试物质的效果表达为在治疗组中相对于对照组的平均动脉压(MAP)的最大降低。
结果根据本文的化合物是具有活性的,在肾素缓冲剂和血浆试验中均显示IC
50<1μM。某些化合物的数据在以上实施例中到处提供。实施例113
在遥测的雌性双转基因大鼠中比较口腔和透皮给药测试化合物,反式-N-({3-溴-4-甲基-5-[3-(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)-N-环丙基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺,的动物研究开发了雌性双转基因大鼠(用于人肾素和血管紧张素的转基因大鼠(参见,例如,Bohlender等人,Jxa0Amxa0Socxa0Nephrolxa011:2056(2000))。全部动物被保持在相同条件下且能自由获取普通球团的大鼠食物和水。大鼠在出生后三周开始且在九周期间最初用依那普利(1mg/kg/天)处理。遥测发射器在停止依那普利处理以后的2-4周内植入。在停止依那普利处理大约两周后,该双转基因大鼠具有高血压,平均动脉血压为160-170mmHg。传递器移植-大鼠使用异氟烷麻醉(经吸入,2-3%)。在无菌条件下压力传感器植入腹膜腔,传感导管被放入肾动脉之下的降主动脉中,指向上游。缝合传递器到腹部的肌肉系统,封闭皮肤,大鼠分别地圈养在笼中,放在遥测接收器垫上以保证收集从麻醉恢复期间及其后的血压数据。大鼠在整个遥测数据记录期间被单独关进笼内。遥测系统-遥测技术单元获自Dataxa0Sciencesxa0Internatio
nal(DSI,St.Paul,MN)。植入的传感器由以下组成:流体-填充的导管(0.7mm直径,8厘米长;型号TA11PA-C40)被连接到高度稳定的低-电导变形测定压力传感器,其测量相对于真空的绝对动脉压,和无线电频率传递器。导管顶端填装粘胶,其预防血液回流。植入物(长度=2.5厘米,直径=1.2厘米)称重为9克且具有6个月的典型电池寿命。接收器平台(RPC-1,DSI)连接无线电信号到数字化输入,其被送到专用的个人电脑。动脉压通过使用来自周围环境-压力参比(APR-1,DSI)的输入校准。心脏收缩的平均和舒张压是用毫米汞柱表示(mmHg)。遥测数据分析-由接收器收到的信号在500Hz每5分钟被数字化10秒。由此信号衍生出平均动脉压(MAP),心脏收缩和舒张压(SBP和DPB),脉压(PP),心率(HR)和活动(ACT)。然后通过DSI分析软件执行该数据的1小时流动平均数。数据然后输出到Excel模板用于计算组统计学,在曲线之间的面积(ABC),最大的效果和MAP减少期限。药物给药-对于口腔递送,具有植入的压力传感器的双转基因大鼠通过口腔管饲法用快速灌注赋形剂(0.5%甲基纤维素;5毫升/千克)或测试物质(30毫克/5毫升/千克)(n=5个/组)给药。在给药以后,大鼠回到其笼内。搜集血压数据直到经口给药以后5天。对于透皮递送,具有植入的压力传感器的双转基因大鼠在该大鼠被剃过的皮上通过单次施加给药赋形剂(250微升的100%DMSO;n=4)或测试化合物(10mg,在250μl的100%DMSO中,即33毫克/千克;n=5)。大鼠在2.5%异氟烷麻醉下稍微镇静,它的背部剃了4平方厘米的面积。动物回到其笼内以从麻醉中恢复。二十四小时后,大鼠在2.5%异氟烷麻醉下稍微镇静,该剃过的区域用乙醇消毒3次。蒸发乙醇之后,250微升体积的仅100%DMSO,或溶于100%DMSO溶液的化合物使用微量吸液管施加在该剃过的区域上。完全蒸发DMSO溶液之后(施加之后5分钟内),闭塞透明的防水膜(OpSite)捆到动物背部的该剃过的区域上,夹套被安装在动物上。停止异氟烷吸入,动物分别地关进笼内用于遥测数据收集。在施加化合物/DMSO溶液以后5天内搜集血压数据。在PO和TD递送之后测试物质对MAP的效果的示例性结果显示于以下图1和表7。表7:测试物质的TD相对于PO递送对ABC,MAP降低最大值和MAP减少期限的比较
xa0xa0途径
xa0xa0ABC36h(mmHg*h)
xa0MAP降低最大值(mmHg)
xa0xa0期限(天)
xa0xa0PO
xa0xa01143
xa057
xa0xa02
xa0xa0TD
xa0xa0514
xa030
xa0xa01
药物动力学,药效学和生物标志物-在PO递送之后的T
0,T
6h和T
24h通过在遥测的dTGs中的尾部血液或者颈静脉(jugularxa0iv)取血样(0.3ml)以确定该活性物质在体循环中的测试物质水平和生物利用率(作为曲线下面积或AUC评估)。在TD递送之后的T
0h,T
4h和T
24h通过在遥测的dTGs中的尾部血液或者颈静脉(jugularxa0iv)取血样(0.3ml)以确定该活性物质在体循环中的测试物质水平和生物利用率(作为曲线下面积或AUC评估)。血浆肾素活性(PRA)也于T
0h和T
4h测量。测试物质对PRA的效果表达为在T
4h相对于T
0h的PRA抑制百分比。示例性结果显示于以下表8。表8:在PO相对于TD递送之后的测试物质的TD相对于PO递送的生物利用率比较
xa0xa0途径
xa0xa0AUC24h(μM*hr)
xa0xa0在4h的PRA抑制(%)
xa0xa0PO
xa0xa01.8
xa0xa0n.a.
xa0xa0TD
xa0xa02.9
xa0xa098
n.a.不可获得
